内质网应激参与脑死亡状态下肝损伤的+分子机制研究

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1、学校代码10459学号或申请号200911044100210002密级公开博士学位论文内质网应激参与脑死亡状态下肝损伤的分子机制研究作者姓名：王涛导师姓名：张水军教授学科门类：医学专业名称：外科学培养院系：第一临床学院完成时间：2014年3月AdissertationsubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofDoctorMolecularmechanismofliverinjuryofbraindeathinvolvedwithendoplasmicreticulumstr

2、essByTaoWangSupervisor:Prof.ShuijunZhangMedicine,GeneralSurgeryTheFirstAffiliatedhospitalofZhengzhouUniversityMay2015原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：

3、年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月日内质网应激参与脑死亡状态

4、下肝损伤的分子机制研究摘要背景与目的颅脑损伤（headinjury）是临床上导致脑死亡（braindeath，BD）的主要原因之一。脑死亡是指包括脑干在内的全脑功能丧失的不可逆转的状态。脑死亡概念是1959年由法国学者P.Mollaret和M.Goulon在第23届国际神经学会上首次提出并使用，用来描述这种严重大脑损伤后失去反射需要机械呼吸支持的不可逆昏迷的状态。1966年美国学者提出脑死亡是临床死亡的标志。在1968年在第22届世界医学大会上，美国哈佛医学院脑死亡定义审查特别委员会提出“脑功能不可逆性丧失”作为新的死

5、亡标准，并制定了世界上第一个脑死亡诊断标准，法律上承认脑死亡等同于死亡。目前，世界大多数发达国家已认可脑死亡，并相继颁布脑死亡法，从法律上保障脑死亡临床诊断。我国2003年中华医学杂志等主要医学杂志刊登了卫生部脑死亡判定标准起草小组制订的《脑死亡判定标准（成人）（征求意见稿）》和《脑死亡判定技术规范（成人）（征求意见稿）》。2009年4月，经过修改与完善，其修订稿发表，比较详细，具有可操作性。由于脑死亡是一个涉及医学、伦理学、法学、社会学等多个学科的概念，尽管呼声很高，我国实现脑死亡立法还有许多实际问题，但将是一种必然

6、趋势。脑死亡供体是联合国推荐优先发展的器官移植供体，动物模型和临床研究均已证明脑死亡是一个直接影响器官形态和功能的动态过程，其机制仍然不能完全明了。研究表明，脑死亡可引起心、肾细胞凋亡增加。进而引起形态改变和功能受损。2003年发表于《Transplantation》杂志上的关于脑死亡的文章，进一步揭示脑死亡诱导肝细胞凋亡增加，且以肝实质细胞为主，其机制与死亡受体途径和线粒体途径均有关。另有多项研究证实，凋亡是造成脑死亡供体器官移植后生存力下降的原因之一。最近的研究表明，内质网应激（endoplasmicreticul

7、umstress，ERs）也是细胞凋亡调节中的重要环节之一。I内质网（endoplasmicreticulum，ER）在细胞内分布广泛，参与重要生理功能的维持，主要负责蛋白质的合成转运、信号肽识别、糖基化修饰等过程和钙离子的贮存，信号转导及细胞内钙的再分布。内质网巨大的膜结构在细胞内提供了一个宽广的分子组装、反应平台，使之在多种信号调控中起到关键作用。内质网的功能对大多细胞的活动和生存是必需的。ERs途径是独立于细胞膜受体或线粒体途径的第3条凋亡信号途径。ER对诸如能干扰ATP、氧化状态及Ca2+浓度等的内环境改变非常

8、敏感，这些改变会降低内质网蛋白折叠能力，引起未折叠蛋白的积累和聚集，从而激活未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)，以保护由ERs所引起的细胞损伤，恢复细胞功能。但当损伤超过修复能力时，ERs则引起细胞凋亡。以ERs相关生物大分子作为靶点进行药物研究将为相关疾病的预防和治疗开辟新的途径。许多肝脏疾