低分子肝素在肾脏疾病中的应用

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1、低分子肝素在肾脏疾病中的应用肝素发展历史1916Mclean发现一种抗凝物质-磷脂体1918Howell正式命名肝素1930CharlesBest从牛肺脏中大量提取肝素1935JeanChoay将肝素应用于临床1940肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942Kolff用其进行急诊血透1965Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978低分子肝素(Fraxiparine)问世1986低分子肝素(Fraxiparine)应用于血透199

2、3低分子肝素(Fraxiparine)应用于深静脉血栓（DVT）1994低分子肝素用于治疗增殖性肾炎普通肝素的基本药理作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗炎作用调节细胞增殖作用扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢抗凝、抗栓、促纤溶作用催化AT-III灭活IIa、Xa、IXa、XIa、XIIa；中和内皮细胞的电荷；催化肝素辅助因子II灭活凝血酶；抑制脂多糖、INF-r诱导的MTF，PAI-2表达；直接抑制血小板粘附；促进TFPI释放；对肾脏的有益作用肝素血栓细胞增殖活化细胞外基质降解抗栓抑制增强抗炎作用抑制炎症

3、趋化：干扰粘附分子（L-selecin、P-selectin）抑制趋化因子（MCP-1）抑制合成炎症因子（TNF-α、IL-4、IL-6）抑制分泌组织蛋白酶（cathepsinG、NAG、弹性蛋白酶）抑制补体活化阻止CIC与肾小球基底膜结合调节细胞增殖作用小剂量肝素：抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素：抑制内皮细胞增殖扩张血管与降压作用直接活化bFGF受体促进bFGF与其受体作用促进内皮细胞释放NO促进cAMP的形成促进ATP敏感钾通道活化血管平滑肌松弛调节细胞外基质的代谢细胞外基质

4、减少合成减少降解增加逆转IV型胶原mRNA高表达阻断IV型胶原形成胶原纤维促进内皮细胞表达t-PA促进MMP-9表达普通肝素的缺点易引起出血并发症相对生物半衰期短可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进骨质吸收。影响脂质代谢干扰血小板功能低分子肝素>1长固定高无需低小抗Xa:IIa活性比值血浆半衰期清除速率生物利用度aPTT监测对PF4的敏感性对血小板抑制作用普通肝素=1短不固定低需要高大肝素与低分子肝素的不同内源系统外源系统XIIaXIaIXaIIaXaATIII灭活作用II纤维蛋白原(凝血酶)纤维蛋白VIIIaXIIX

5、IIXVIIIVIIIaVIIaTFTENASE凝血酶原酶接触因子VVaCa2＋PL.X低分子肝素的作用机制注：以下以克赛为例作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)低分子肝素的优点不易引起出血并发症相对生物半衰期长不易导致骨质疏松具有良性降脂作用细胞保护作用对血小板影响小与普通肝素相比较生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量，分子量分布分

6、子链末端的结构抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证低分子肝素间的不同克赛和速碧林有什么不同解聚方法不同法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制）克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐克赛和速碧林有什么不同制备工艺不同克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有双键结构，完整的保留有两

7、个活性位点，可以有效的和ATIII结合速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，会破坏一个活性位点，最终只有一个活性位点和ATIII结合J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin速碧林Enoxaparin克赛Dalteparin法安明Parnaparin栓复欣

8、ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM)普通肝素%片段>7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段<2500道尔顿低分子肝素的分子量分布各种低分子肝素性质比较低分子肝素商品名抗Xa:抗Iia平均分子量EnoxaparinLovenox4:14170ClexaneDa