绝经后激素替代治疗中孕激素的应用

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1、绝经后激素替代治疗中孕激素的应用中华妇产科杂志2000年第2期第35卷综述作者：严颖元　蒋式时单位：严颖元（100730卫生部北京医院妇产科）；蒋式时（100730卫生部北京医院妇产科）　　孕激素（P）能有效的降低雌激素(E)替代治疗(ERT)所致的子宫内膜癌发生危险。但P对脂质和糖代谢可能产生不利影响，增加冠心病的发生，而且绝经后妇女使用E、P是否减少患乳腺癌的危险目前仍有争议。现将有关绝经后妇女应用P的利弊及如何合理应用的研究结果，做一综述。　　一、预防子宫内膜癌的发生　　单用ERT可使子宫内膜呈增生效应,增加子宫内膜

2、癌的发生，并与剂量和疗程有关。曾有学者对1724例接受ERT的绝经后妇女进行双盲随机多中心前瞻性研究，对服用结合雌激素0.625mg/d的妇女观察1年发现，在每日加服醋酸甲羟孕酮(MPA)5mg或每28d为1治疗周期中服MPA10mg×14d的妇女无子宫内膜增生。Gambrell［1］对绝经后妇女中发生子宫内膜癌与应用E的情况进行观察，发现单用E治疗的妇女中子宫内膜癌的发生率为390.6/100000妇女年；用E、P治疗的为49/100000妇女年；未应用性激素治疗者为245.5/100000妇女年。1997年Beresf

3、ord等［2］发表的一篇病例对照研究资料提示，长时间（5年或5年以上）E、P合用，即使每月加服10～21d的P，也会使发生子宫内膜癌的危险性增加，相对危险性(RR)为2.5。但有学者对该研究设计和结果分析提出了异议［3］。　　二、对乳腺癌发生的影响　　绝经后妇女应用E、P究竟能增加还是减少发生乳腺癌的危险亦无肯定的结论。Gambrell［1］曾对5563例绝经后妇女进行前瞻性研究，发现E与乳腺癌的发生无明显关系，但加用P后能降低乳腺癌的发生。Ernster等［4］曾对上述研究提出异议，认为乳腺癌的发生率是随年龄的增高而增加

4、的。Gambrell［1］忽略了未接受ERT的妇女其年龄偏高的事实。Nachtigall等［5］进行了一项慎密、严格的病例对照研究。经过22年的随访，结果在应用E、P治疗的116例中无一例发生乳腺癌，而从未应用过激素治疗的52例中却有6例（11.5%）发生乳腺癌。两组间差异有显著性（P＜0.01）。Colditz等［6］（1995年）对121700名护士进行16年共725000人次的随访发现，单用E者患乳腺癌的RR为1.32，E、P合用者RR为1.7，提示P不减少乳腺癌发生的危险。可见，性激素替代治疗(HRT)与乳腺癌的关

5、系仍未确定，故对有乳腺癌高危因素的老年妇女应用HRT时尤需谨慎，充分权衡利弊。　　三、对骨质疏松的预防与治疗作用　　关于绝经后妇女补充E可预防或延缓骨质疏松的发生、降低骨折发生率的观点已有定论。近年研究发现，P不仅能预防绝经后骨质疏松，而且对已存在骨质疏松的患者具有治疗作用。P能加速新骨形成、使骨量增加。通过采用单光子密度测量技术研究MPA对绝经后骨质疏松的预防作用，发现MPA与E一样，对预防绝经后妇女骨质疏松有效。E与P对骨重建的作用机理有所不同，E主要抑制骨吸收，P主要促进骨形成，故E、P同时应用可以有协同的效果。　　

6、P防治骨质疏松的机理尚不明了，可能与以下几方面有关：①P具有糖皮质激素受体拮抗剂作用。不论是外源性或内源性超生理剂量的糖皮质激素，都会引起骨质疏松。动物试验中发现，P可与小鼠胸腺细胞中的皮质激素受体结合。②P可在体内转化为E，从而影响骨质代谢。③P能刺激降钙素的分泌。　　四、对脂质代谢的影响　　绝经后妇女应用ERT最大的裨益之一为预防心血管疾患的发生。用E治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)却增高。前瞻性研究发现，绝经后妇女应用ERT后发生冠心病的RR为0.55。　　过去认为，P可

7、拮抗甚至完全逆转E对血脂代谢的有利影响。近年的研究发现，P对血脂代谢负影响的大小与P的类型、剂量、给药方式及用药时间等有关。各种合成P除了具有P的亲合力之外，尚有一定的雄激素受体亲合力并呈现轻度雄激素作用，而雄激素具有降低HDL-C的作用。第3代合成P是在左炔诺酮（LNG）的基础上研制生产，包括地索高诺酮、孕二烯酮及肟炔诺酮。与第1、2代19-去甲睾酮类孕激素（即炔诺酮与LNG）相比，没有明显的雄激素作用，对脂质代谢无不利影响。Bissonnette等［7］的研究显示，绝经后妇女每日服用戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg

8、或结合雌激素0.625mg+MPA5mg，连续1年，LDL-C可有下降，但甘油三酯却有增高。有资料显示，对服用E的绝经后妇女长期服用微粒化孕酮（安琪坦）100mg/d，每月服用23d共计12个月，对脂质代谢无不良影响。　　五、对糖代谢的影响　　有关绝经后妇女HRT对糖代谢影响的研究报道甚少，多数是根据对