凋亡与心肌肥厚及心力衰竭

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1、心肌肥厚及心力衰竭与凋亡心肌肥厚是心肌细胞对多种病理刺激的反应，藉此代偿性增加心肌的泵血功能。当刺激信号的出现时，经细胞内信号传导相继激活即可早期基因（如c-fos,c-myc,c-jun等）、胎儿型基因（如β-MHC），而相应的成年表达的部分失活，随之心脏的固有基因α-skeletal-actin、ANF等表达增强，致使心肌蛋白合成的增加，细胞体积的增大，心肌细胞的表型改变[1,2，3]。随心功能恶化,心肌结构基因β-MHC,α-skeletal-actin基因表达呈逐渐增加趋势，β-MHC增加可使心肌细胞能量的释放和纤维缩短的速度减慢，α-skeletal-actin的增加说明心

2、力衰竭患者心肌组织骨骼肌化明显,心肌组织收缩力下降而影响心功能，最终导致心功能衰竭[4,5]。研究表明,在压力负荷性心肌肥厚的形成过程中伴随着心肌细胞的凋亡，从而导致有效收缩功能单位-心肌细胞进行性丧失，存活心肌细胞的代偿性功能增强，心肌细胞适应性肥大，细胞外基质的沉积和反应性间质纤维化。随着肥厚程度的进展，心肌细胞凋亡的增加使心肌细胞数量进一步减少，心肌整体收缩力下降，纤维化的增加又使左室的顺应性下降，心肌收缩力不能发挥其应有的射血效应，于是形成恶性循环，致使心肌功能失代偿，发生心力衰竭。可见细胞凋亡在心肌肥大向心力衰竭的转化过程中起着重要作用[6～8]。因此,了解心肌细胞凋亡的发

3、生机理和影响因素,对阻断或延缓心肌肥厚的发生、发展有重要的意义。细胞凋亡(Apoptosis)亦称程序性细胞死亡(ProgrammedCellDeath,PCD),它是1972年Kerr等[9]研究细胞形态时发现的。细胞凋亡是指在一定条件下有核细胞通过启动其自身的内部机制，主要是通过内源性DNA内切酶和半胱天冬酶(caspase)的激活而发生消耗能量的主动自杀行为。通常组织中的凋亡分散于正常细胞之间,整个过程不会导致溶酶体膜及胞膜破裂。由于没有细胞内容物的外渗,因此不伴有剧烈的炎症反应。凋亡形成的中心机制可分为外在途径和内在途径。外在途径是通过细胞外的死亡配体（如TNF、Fas配体）

4、和它同源的细胞表面受体结合而启动的。配体和受体结合后，引起死亡诱导信号复合物(DISC)的形成。后者导致caspase-8的前体激活。激活的caspase-8然后裂解并激活下游区的caspase-3前体和Bcl-2凋亡蛋白的前体-Bid，从而引发细胞凋亡。在内在的途径中，细胞内的和细胞外的死亡信号通过转移到线粒体外膜的BH3-only蛋白（例如，Bid）和Bax传递到线粒体。Bax和Bak刺激细胞色素c，Smac/DIABLO，和其他凋亡因子的释放。细胞色素c，dATP，Apaf-1,和caspase-9的前体组成的凋亡物导致caspase-9的前体激活，激活的caspase-9随后

5、使caspse-3的前体激活，从而触发凋亡。Bid是caspase-8的直接酶解物，它连接外在途径和内在途径。裂解后，它的羧基末端转移并插入线粒体外膜，触发Bax和Bak的激活和细胞色素c的释放。此过程可被Bcl-2与Bcl-xl对抗。Bcl-2家族蛋白通过线粒体途径对细胞凋亡产生影响。其主要的作用机制有两种：一是Bcl-2家族蛋白成员精确地改变线粒体膜的通透性。Bcl-2家族蛋白与白喉毒素孔形成区域相似,这些蛋白能插入生物膜中,形成离子转导通道；二是Bcl-2家族蛋白能够诱导线粒体通透性转变孔道的开放。一方面，通透性转变孔道开放,线粒体的外膜不受损伤,膜间隙中的细胞色素C、Smac

6、PDIABLO、凋亡诱导因子和核酸内切酶G等被释放到细胞质中;另一方面，通透性转变孔道的开放后,使线粒体基质和胞浆内的离子得以平衡流动,造成线粒体基质的高渗状态,线粒体发生膨胀,外膜破裂,从而使膜间隙中的促凋亡蛋白被释放到细胞质中。这些促凋亡蛋白或激活caspase或独立地破坏核内染色质,引起细胞凋亡。除上述机制外，部分细胞凋亡与内质网相关，它们与应激反应及钙离子的调控有关。各种有害刺激导致内质网稳态失衡，从而导致未折叠蛋白反应(UPR)。启动UPR的目的是使细胞适应改变的环境。这些适应的机制一方面增强内质网中蛋白折叠能力相关基因的表达,另一方面又促进内质网中相关蛋白的降解,从而去除

7、错误折叠蛋白[10，11]。如果这种适应性的改变无效,机体将会激活NF-κB来触发内质网介导的信号通路,即诱导细胞凋亡[12]。另外，钙离子稳态破坏使钙离子从内质网中释放，然后引起线粒体通透孔的形成和线粒体内钙离子超负荷，线粒体膨胀、破裂，膜间隙中的促凋亡蛋白流入细胞质中，因而线粒体的凋亡途径与内质网及Ca2+是密切相关的,此外,从内质网内释放的Ca2+还可以激活Calpain、Ca2+/钙联蛋白调节的钙调神经磷酸酶(calcineurin)、死亡相关蛋白