缺血后肝损伤标书

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1、一．研究意义及国内外研究现状缺血一再灌注(ischemiaandreperfusion，I-R)常见于外科手术中的器官血流阻断、器官移植、休克复苏等过程。目前，临床上针对I—R损伤的防治策略的研究除了药物保护和基因治疗外，对机械性或应激性干预尤为关注，如缺血预处理(ischemicpreconditioning，IpreC)、控制性再灌注以及新近提出的缺血后处理(ischemicpostconditioning，lpost)[1,2]。Iprec是目前研究的最为广泛的保护性策略，应用IpreC需要确定器官何时将发生缺血，这

2、在临床多数情况下常常难以预测，并且给尚未缺血的器官采用短暂的缺血处理，常使人在心理上难以接受。IpostC与IpreC不同，IpostC在缺血器官的再灌注起始应用，大多能被人接受，并且其操作的简易性使临床医生易于掌握和实施，尤其在条件一般的广大的中小医疗单位中易于推广。IpostC作为一种新的抗I-R损伤策略，愈来愈受到广泛的关注。现有IpostC研究主要集中在心脏方面，其减轻心肌I-R损伤的机制是多方面的。由于Ipostc在再灌注一开始实施，其对I-R器官的保护作用机制存在两个方面，一是可能削弱了已经发生的或即将发生的损

3、伤机制，再则可能引发了机体的内源性保护机制。与Ipostc减少ROS的生成、减轻线粒体钙超载和抑制线粒体通透性转换孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpore，MPTP)开放、激活促生存激酶PI3K/Akt和MEKl/2-ERKl／2信号途径。促生存激酶PI3K/Akt和ERK1／2通路在心脏I-R时被激活，并通过各种抗凋亡机制减少再灌注诱导的心肌细胞死亡。Iprec和再灌注起始应用许多生长因子和药物如腺苷受体促进剂、缓激肽、胰岛素、吗啡等均可募集和上调PI3K/Akt和／或ERKl/

4、2通路〔再灌注损伤补救激酶(ReperfusionInjurySalvageKinase，RISK)〕信号通路而对I-R心脏发挥抗损伤作用。研究表明Ipostc能够上调RISK通路发挥主动性保护效应[12,20-22,25-28]。激活后的RISK通路可使caspases3和caspases9失话并抑制细胞凋亡，从而启动心脏保护机制[33]。钙蛋白酶(calpain)是一种需要Ca2+激活的胞质蛋白酶，可作用于许多底物，包括多种细胞骨架蛋白、膜受体以及参与信号转导和代谢的酶[69]。在生理条件下，活化的calpain通过对

5、底物有限的水解作用(而非完全的破坏)，参与许多与细胞重建有关的生理过程，如增殖、分化和迁移。calpain参与了许多疾病的病理发展过程，如A1zheimer病、多发性硬化症、肌营养不良、创伤性脊髓脑损伤以及多种器官的缺血性损伤包括肝脏。在这些疾病中，calpain活性常常增加，抑制其活性具有器官保护作用。calpain引起组织损伤至少通过机制不同的两条途径：多数情况下如肌营养不良，calpain调节失衡导致胞内calpain的过度活化进而引起细胞损伤；另一种是正在死亡的细胞可释放calpain进入周围环境，被胞外高浓度的C

6、a2+活化，进而攻击临近健康细胞，引起组织损伤的进一步加重[69]。目前研究证实，calpain参与包括肝脏在内的多种器官的I-R损伤，应用calpain抑制剂能够减轻I-R损伤。大鼠肝缺血或肝移植后应用calpain抑制剂Cbz-Leu-Leu-Tyr-CHN2能够减轻缺血、保存再灌注损伤和增加存活率[70,71]。Iprec可抑制calpain活性，减轻心脏I．R损伤[72]，但IpreC对I-R肝损伤的保护作用则与calpain活性无关[76]。在细胞死亡发生过程中，calpain和caspase发挥重要的作用，两者

7、可单独或相互作用促进细胞的死亡[73]。心脏I-R时，活化的Calpain分解Bid为tBid，通过线粒体途径促进细胞的死亡[74,75]。IpostC能否影响Calpain活性，减少I-R损伤目前尚未见报道。揭示calpain在肝IpostC中的变化可能为探索抗I-R损伤策略提供新的治疗靶点。肝细胞死亡(坏死和戚凋亡)是I-R肝损伤的重要特征。长久以来，坏死和凋亡被认为是截然不同的两个过程。然而，近年来研究表明，两者的发生经过共同的“necrapoptosis”[44]信号传导通路。线粒体在necrapoptosis通路

8、中发挥关键作用，细胞的最终命运取决于缺血刺激的严重程度和细胞ATP的合成能力。关于IpostC能否像IpreC一样具有减轻其他器官的I-R损伤作用及其机制，目前研究甚少，仅见于IpostC对内皮细胞[30]和脑组织[33]的抗I-R损伤作用的报道。肝脏I-R损伤常常发生在肝脏手术、肝移植以及出血性休克等