长期毒性病理报告

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1、课题编号：SAC10034SD大鼠经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验病理学检查报告1.研究目的通过观察经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验对SD大鼠机体产生毒性病理性损伤的部位、程度和性质，以及经过恢复期病理性损伤的可逆程度，以确定经口灌胃给予对SD大鼠产生毒性作用的靶器官或靶组织，为口服的安全性评价提供形态学依据。2.试验设计与方法SPF级SD大鼠80只，雌雄各半，开始试验时1～2月龄，体重120～150g。按体重分层将SD大鼠随机分为0.5%CMC-Na溶媒对照组（10ml/kg）、低剂量组（0.5ml原液/kg）、中剂量组（1.5ml原液/kg）、高剂量

2、组（0.5ml原液/kg），每组20只，雌雄各半。每天上午经口灌胃给药1次，每周7次，连续给药28天，各试验组动物给药容积均为10ml/kg，灌胃操作均在1小时内完成，恢复期2周。表1SD大鼠经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验试验设计与方法组别供试品剂量给药体积动物笼号及编号解剖时间ml原液/kg（ml/kg）雄性雌性10.5%CMC-Na1011101～110531211～1215给药结束21106～111041216～1220恢复期结束20.51052121～212572231～2235给药结束62126～213082236～2240恢复期结束31.510

3、93141～3145113251～3255给药结束103146～3150123256～3260恢复期结束4310134161～4165154271～4275给药结束144166～4170164276～4280恢复期结束给药期末经腹腔注射戊巴比妥钠（40mg/kg）麻醉并腹主动脉采血后解剖动物，每组10只，雌雄各半；恢复期末解剖其余动物，每组10只，雌雄各半。解剖时检查动物体型、毛色、皮肤、外生殖器和腔道等；然后剖开动物胸腹部皮肤，观察皮下组织变化；并按照顺序打开腹腔、盆腔、胸腔、颅腔，检查各腔内脏器组织的137课题编号：SAC10034在体位置、颜色、大小、质地

4、，有无出血及粘连等。详细记录剖检所见。最后，根据试验方案摘取动物脏器组织并用10%福尔马林固定液固定，取材、脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋，制作常规石蜡切片，经常规HE染色后进行组织病理学检查。1.结果3.1大体剖检结果本试验过程中未发生动物濒死或死亡情形。给药期末剖检40只SD大鼠均未发现明显病变。结果见表2恢复期末剖检其余40只SD大鼠均未发现明显病变。结果见表33.2组织病理学检查结果给药期末SD大鼠脏器组织镜检发现：心脏：低剂量组动物中2只雄性大鼠心肌组织中见小灶性坏死伴慢性炎细胞浸润。肺脏：阴性对照组1只雄性大鼠、低剂量组雌性和雄性各2只大鼠、中剂量组3只

5、雌性和1只雄性大鼠、高剂量组2只雌性和3只雄性大鼠见肺组织中灶性肺泡间隔增厚伴少量慢性炎细胞浸润，为间质性肺炎改变。阴性对照组1只雄性大鼠和中剂量组2只雌性大鼠见肺组织的肺泡腔内大量巨噬细胞聚集。肾脏：阴性对照组2只雄性大鼠见肾组织内少量慢性炎细胞浸润，伴或不伴局部间质组织纤维化，为间质性肾炎改变。另见阴性对照组1只雄性大鼠见灶性肾实质组织中肾小管上皮细胞胞浆溶解，核固缩，为溶解性坏死改变。脾脏：阴性对照组雌雄各1只、低剂量组1只雄性、中剂量组雌雄各1只、高剂量组1只雌性和3只雄性大鼠见脾脏实质组织淤血改变，红髓髓窦充满大量红细胞，脾索变窄。肝脏：阴性对照组2只

6、雄性、低剂量组1只雌性、高剂量组1只雌性大鼠见小灶性肝细胞坏死伴少量慢性炎细胞浸润。另见阴性对照组雌雄性各2只、低剂量组雌雄各4只、中剂量组雌性4只和雄性5只、高剂量组雌性2只和雄性4只大鼠，见肝细胞内大量或少量脂滴空泡形成，为肝组织脂肪变性改变。前列腺：阴性对照组1只雌性大鼠见前列腺组织中慢性炎细胞浸润，为慢性前列腺炎改变。膀胱：低剂量组雌性和雄性大鼠各1只、中剂量组1只雄性大鼠见膀胱组织中少量慢性炎细胞浸润，为慢性膀胱炎改变。137课题编号：SAC10034甲状腺（含甲状旁腺）：阴性对照组1只雌性大鼠、低剂量组2只雌性和1只雄性大鼠、中剂量组雌雄性大鼠各1只

7、、高剂量组2只雌性和1只雄性大鼠见甲状腺滤泡内无胶质或胶质稀薄，为发育欠佳表现。所有动物的其他脏器组织镜检未发现明显病理改变。结果见表4恢复期末Beagle犬脏器组织镜检发现，心脏：低剂量组动物中1只雌性大鼠见心包膜内大量慢性炎细胞浸润并组织纤维化，少量含铁血黄素沉着，并有一小脓肿形成，部分外层心肌纤维出现变性、坏死，为心包炎改变。中剂量组1只雄性和高剂量组2只雄性大鼠均见心肌小灶性坏死伴少量慢性炎细胞浸润。肺脏：阴性对照组雌性和雄性各1只、低剂量组3只雌性和1只雄性、中剂量组1只雌性和2只雄性大鼠、高剂量组2只雌性和1只雄性大鼠见肺组织中灶性肺泡间隔增厚伴少量

8、慢性炎细胞浸润，即间质性