蛋白质分子中的信号肽

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1、蛋白质分子中的信号肽王克夷  德裔美国科学家布洛贝尔（G.Blobel），因对蛋白质分子中信号肽（signalpeptide）的开创性研究，获得了1999年度诺贝尔生理学或医学奖。  蛋白质分子中的信号肽研究开始于20世纪60年代，这方面的工作是在研究分泌蛋白的基础上进行的，当时的研究旨在了解，在核糖体上合成的新生肽链是通过何种途径被分泌到细胞外的。布洛贝尔及其合作者最先于1975年提出了“信号假说”：最初合成的一些氨基酸残基具有信号功能，决定了相应的蛋白质是否被分泌。  肽链N末端的信号肽  及其运作机制  科学

2、家经过系统的研究后，发现在一些分泌蛋白的新生肽链N末端，有一段长度不等的肽段，通常由20～30个氨基酸残基组成。它们的存在，决定了含有这类肽段的新生肽链能被分泌到细胞外，而在已被分泌到细胞外的成熟蛋白质中，则不再含有这类肽段。含有这类肽段的肽链通常被称为蛋白质的前体，而这类肽段则被称为前肽（prepeptide）,或称为前序列（presequence）。因为这类肽段是新生肽链分泌到细胞外的信号，后来发现它们也是一些蛋白质定位在质膜和其他一些与细胞外相通的细胞器（包括内质网、高尔基体和溶酶体等）内的信号，因而也被称为

3、信号肽。  这些信号肽并不存在于成熟蛋白质中，因此只能从细胞内分离不成熟的肽链，然后测定它们的N末端氨基酸残基序列，才能了解信号肽的结构特征。经比较研究，发现分泌蛋白N末端信号肽的序列并没有很高的同源性，但是仍有一些可循的规律。其中疏水氨基酸比较多，而且信号肽又可分为几个部分，它们分别具有不同的结构特征，而且在行使信号功能时所起的作用各不相同。  新生肽链中的信号肽只有和相应的识别系统相互作用后，才能发挥作用。信号肽运作的机制相当复杂，有关组分包括信号肽识别颗粒（SRP）及其受体、信号序列受体（SSR）、核糖体受体

4、和信号肽酶复合物等。这些组分中大多数是由多个蛋白质分子组成的复合物，有的还含有核酸。例如，SRP就由1条RNA（约300个核苷酸）和6条肽链组成。信号肽发挥作用时，首先是尚在延伸的、仍与核糖体结合的新生肽链中的信号肽和SRP结合，然后通过三重结合，确保新生肽链正确无误地附着并进入内质网腔，随后被分泌到细胞外。  这三重结合是：信号肽和SSR的结合、SRP和其受体的结合，以及核糖体和其受体的结合。当信号肽将新生肽链引导进入内质网腔内后，在信号肽酶复合物的作用下，已完成使命的信号肽被切除，被切除信号肽的肽链在内质网腔和

5、高尔基体内，进一步受到各种类型的转译后的加工，包括肽链的折叠、一些残基的修饰（例如糖基化等）、前体的激活等，最终成为有特定结构和功能的蛋白质，并被定位到机体中的特定部位行使其功能。  信号肽与蛋白质全方位  定位、修饰和降解  布洛贝尔等早年提出的信号肽是与分泌蛋白相关的，然而许多细胞内蛋白质的新生肽链在合成后，和分泌蛋白一样，也进入内质网内，但是并没有被分泌到细胞外，而是定位在细胞质膜上，或是定位在内质网、高尔基体的腔内或其细胞器的膜上；还有许多蛋白质的新生肽链在合成后，被转运到细胞核、线粒体和其他细胞器内。在“

6、信号假说”的启示和有关蛋白质氦基酸序列的比较研究基础上，一系列和N末端信号肽不同的新的信号肽也先后被发现。这些信号肽负责不同类型蛋白质的新生肽链的定位。信号肽的功能，已经突破了研究初期的局限，它不仅决定一个蛋白质是否为分泌蛋白，而且和蛋白质或其新生肽链在细胞内的全方位的定位有关。  新生肽链或蛋白质中，一些残基的化学修饰也是转译后加工的一个重要内容。发生修饰的残基决不是任意的，也和肽链中的氨基酸序列密切相关。从这个意义而言，这些和残基修饰有关的肽段，也可认为是残基修饰的信号肽。例如，在肽链中连接有N－糖链的天冬酰胺

7、残基（N），一定是位于Nx（S／T）这种特定三肽序列中的天冬酰胺。又如，一些蛋白质的C末端附近可以为萜类所修饰，能接上萜类的半胱氨酸酸残基，同样是具有特定序列的C末端四肽中的半胱氨酸酸残基，而且其中某些残基还决定了所接上的萜类的长度。为此，可认为在肽链中尚存在着与残基修饰相关的信号肽。  还有一些肽段的存在与含该肽段肽链的降解有关，这类肽段可以视为肽链降解的信号肽。例如，细胞质中某些常有KFERQ/RIDKQ序列的蛋白质易于进入溶酶体，然后在那里被降解。又如，细胞质内快速被降解的蛋白质通常含有PEST四肽序列。  

8、以上几个例子说明，信号肽的概念已经由原来的决定蛋白质是否被分泌的信号，拓展为决定蛋白质在细胞内的全方位的定位，甚至可拓展为决定残基修饰和肽链降解的信号。  决定蛋白质定位的非肽类信号  在深入研究蛋白质细胞内定位的过程中，科学家还发现，定位于溶酶体中的蛋白质的氨基酸序列中，并没有高度同源的序列，但却都含有特定的糖链结构，即甘露糖－6－磷酸。定位于溶酶体中的蛋