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1、GSK-3：一个在信号转导中的关键酶国际呼吸杂志2007年第!鲞箜塑!!曼!!!!!:!!:!::GSK一3:一个在信号转导中的关键酶张开基李万成【摘要】糖原合成酶激酶一3(GSK一3)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,其广泛存在于各种细胞中,参-q多种信号转导通路调节,在胚胎发育,细胞分化,肿瘤形成等多方面发挥重要作用.目前至少发现了Wnt及NK一B这两条与肿瘤密切相关的转导通路与该酶联系紧密.已有实验证实,通过对GSK一3的调节,可以促进肿瘤生长或者凋亡.因此,对GSK一3的深入研究,可为肿瘤发生,发展机制的阐明及肿瘤的治疗产
2、生重要作用.【关键词】GSK一3;肿瘤;信号转导Glycogensynthasekinase-3:oneofthekeyenzymesinsignalingpathwayZHANGKai—ji,LIWan—cheng.DepartmentofResiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,(Taina[Abstract]GSK一3isamemberoftheSer/Thrproteinkinasefamilyhighly
3、conservedandhavebeenidentifiedineveryeukaryote.Itplaysanimportantroleinmorphology,proliferation,motilityandcellfate.Now,GSK一3playsanimportantroleinatleasttwosignaltransductorysystems,namely,theWnt/winglessandNF-KBwhicharecloselyrelatedwithtumor.Regulationactivityo
4、fGSK一3caninfluencesurvivalandproliferationoftumor.GSK一3deservesfurtherstudytoprovidevaluabletargetsforpotentialant~cancertherapeuticagents.[Keywords]GSK一3;Tumor;Signalingpathway糖原合成酶激酶一3(glycogensynthasekinase一3,GSK一3)在刚发现的时间只认为仅参与肌肉能量储存和新陈代谢.但随着认识的逐步加深,发现该酶参与多种信号
5、传导通路调节,其靶蛋白包括胞浆蛋白和核转录因子,在胚胎发育,细胞分化,肿瘤形成等多方面发挥重要作用.目前为止,发现了多种GSK-3作用底物,其中包括糖原合成酶,转录起始因子elf2,热休克蛋白转录因子(HSF一1),PKA,C—Jun,c—Myc,c—myb,CREB等.目前,肿瘤的发病原因尚未弄清,但很多证据表明在肿瘤的发生发展中,有大量信号转导途径异常激活或抑制,涉及多种蛋白的异常表达增加或降低,其中GSK一3就是比较重要的一种.就GSK一3与肿瘤间的关系综述如下.1GSK-3的基本结构,组成及功能GSK一3是糖原合成
6、中的5个限速酶之一.人的GSK由两个独立基因编码,其编码产物分别被命名为GSK一3a和GSK一38,其分子量分别为51和47kDlL1j,二者具有相似的底物和生物学特性],其基因产物有85以上的一致性,尤其在催化区,二者的一致性高达98以上,其功能有很大重叠性,但两者有着自己独特的功能.最初认为只有GSK一3口才能在Wnt途径中发挥作用但经过小鼠GSK一38基因敲除试验证明,GSK一3a同样也在Wnt途径中发挥作用lL3].GSK一3a定位于19ql3.2,而GSK一作者单位:646000泸州医学院附属医院呼吸内科38定位
7、于3q13.3l_4].GSK一3p启动子中含CAAT盒和正,负向反应元件.试验证明,不同组织中的GSK一3a和GSK一38的表达有很大的区别,但与其mRNA的关系不大].所以,目前认为这种差异形成的主要原因是两者转录和翻译调节模式上的不同.GSK一3的基本功能是识别并磷酸化特定序列:丝氨酸/苏氨酸一x—x—x一磷酸化丝氨酸/苏氨酸].其中,后一个位点的磷酸化必须在GSK一3发挥作用前磷酸化.GSK一3及与之类似的激酶,如CDK2,p38—7和ERK2,其活性中心均是T—loop结构,但与后三个激酶相比,GSK一3的T—l
8、oop结构缺少了一个磷酸化的苏氨酸,这正好由底物预磷酸化的苏氨酸/丝氨酸来代替.由Arg96,Arg180和Lys205三个带正电的氨基酸组成的口袋结构(底物结合位点),恰好与苏氨酸/丝氨酸相结合,这三个残基在所有的GSK一3同源物中是高度保守的.并非所有的GSK一3底物都具有预磷酸化位点,通常这些蛋白
