7他汀与造影剂肾病--韩雅玲

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1、他汀与造影剂肾病沈阳军区总医院全军心血管病研究所韩雅玲造影剂肾病（CIN）是血管内应用碘造影剂后最重要的并发症之一，也是医院获得性肾功能衰竭的第三大常见病因。随着诊断影像学和冠心病介入技术的普及，尤其是冠心病介入治疗的指征在复杂病变中的不断扩大，使得造影剂的应用日益广泛以及用量显著增多，从而造成CIN的发病率升高。过去的20多年，CT增强检查的数量翻了3番，冠心病介入诊疗也增加了近4倍。此外，CIN的危险因素，如慢性肾脏病（CKD）、糖尿病（DM）等，也随着人口老龄化凸显出来。CIN，特别是冠心病介入诊疗后导致的，与患者住院时

2、间延长相关，且显著增加医疗费用、院内和长期死亡率，在需要肾脏替代治疗的人群中，CIN患者院内死亡率可达62%。面对造影剂日益广泛的应用、高危人群的不断增多以及CIN患者不良的预后，探索有效预防CIN的策略显得十分必要。他汀类是心血管疾病最常用的药物之一，动物试验和临床试验都显示，其具有调脂以外的肾脏保护作用，因而探索其是否预防CIN具有很大临床意义。一．CIN的诊断标准CIN尚无统一的诊断标准。多数文献报道，肌酐（SCr）常于造影后24-48h升高，3-5d出现峰值，7-10d恢复到基线水平。目前临床试验中最常用的定义是，碘造

3、影剂给药后48-72h,SCr绝对值升高大于44.2μmmol/L(0.5mg/dl)或比基线升高大于25%，除外长期腹膜透析或血液透析患者及其他引起急性肾功能损伤的因素（胆固醇栓塞、血栓形成、缺血、其他肾毒性药物的使用）。近期文献也有采用急性肾损伤网所定义的造影剂引起的急性肾功能损伤（CIAKI）来代替CIN，与CIN相比，CIAKI定义为SCr升高26.4μmmol/L(0.3mg/dl)伴少尿，这与CIN的定义基本一致，或许可作为一个新标准。也有研究采用肌酐清除率（CrCl）、肾小球滤过率（GFR）比基线值下降超过25%

4、作为CIN的一个指标，但是2004年急性肾损伤网所对急性肾功能损伤的分期去掉了GFR的标准，因为在急性状态下评价GFR是困难而且不可靠的，而SCr相对变化可以反映GFR的变化。二．CIN的发病机制CIN确切的发病机制还未能完全阐明，很有可能是以下几种致病因素相互作用的最终结果12。肾内原因包括：血管收缩增强，前列腺素和NO的血管舒张作用减弱，氧自由基的直接肾小管毒性作用，氧耗增加，造影剂的渗透性利尿、尿粘滞度增加、肾小管阻塞造成肾小管压力增加，最终导致肾小管缺血。肾外原因包括脱水和有效血容量减少等。动物研究提示造影剂引起肾内血

5、流重新分配，肾髓质血流量持续下降导致小管的缺血缺氧。由于肾髓质对缺氧的敏感性，打破了肾髓质小管的高代谢需要和低氧环境的平衡。这种生理平衡是由髓质内的NO、前列腺素、腺苷、内皮素介导的血管舒张和收缩维持的。高渗造影剂（HOCM）对肾灌注的影响具有双重作用：开始为短暂的血管扩张约持续20min，随后为持久而强烈的血管收缩约持续2h。这种改变是由于高渗负荷对肾小球旁器的刺激导致原来的生理平衡被打破，也可能是由于全身调节因子例如心房利尿肽和抗利尿激素导致。多数研究指出内皮素-1是最可能的致病因子，但是关于内皮素受体拮抗剂的临床研究未能

6、显示出肾脏保护作用。血流动力学的改变和渗透性应激造成的肾小管能量不足直接导致了肾小管缺氧。DM和肾功能不全的人群因为已有肾循环受损的基础，因此受到这种应激时肾小管会更易受损。肾小管内的造影剂导致管球反馈，增加肾脏腺苷浓度和ATP水解。腺苷加强了造影剂的对血流动力学的影响，使肾内血管收缩。舒血管的前列腺素产生减少和钠耗竭共同增加了腺苷在肾内的作用。在动物试验中使用腺苷拮抗剂茶碱或氨茶碱证实了这种观点，但临床试验未能得出一致性结论。造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性作用可能是近曲小管上皮细胞空泡变性的原因。体外培养肾小管细胞证实，造

7、影剂可能破坏上皮细胞线粒体的完整、干扰细胞代谢。氧化应激也是促进因素。有证据表明，注射造影剂后肾内氧自由基产生增多。给予超氧化物歧化酶和别嘌呤醇（减少自由基物质）后，可以改善造影剂导致的肾血流灌注不足。脂质过氧化作用和肾小管氧化性损伤可能导致了暂时的肾功能失衡，目前针对抗氧化作用预防CIN的药物有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、维生素C、他汀类和普罗布考。NAC有效性尚未得到一致的证明，有些试验表明使用NAC可能因骨骼肌生成减少，使SCr降至基线值以下，表观上降低了CIN的发生率。但多数试验倾向于大剂量NAC，术前至术后连续给药可

8、降低CIN的发生率12。近期发布的REMEDIAL试验提示，采用碳酸氢钠和NAC联合用药，比单独使用NAC更能有效降低CIN的风险。维生素C是常用抗氧化剂，有研究证实其能降低CIN的发生率。普罗布考也是强力的抗氧化剂，国内进行的预防CIN的试验，普罗布考组CIN发生率较对照组