聚乙二醇支载杂环合成

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1、浙江大学博士学位论文第三节聚乙二醇支载杂环化合物库的液相合成杂环化合物是具有药理活性的一类有机分子化合物，富含于天然产物和临床药物分子中，因此是一类非常重要的化合物，目前液相合成方法已日益成为合成多样性杂环化合物库的有效手段。1.3.1四元杂环化合物库的合成C。221小组〔25]首次液相合成了一个p一内酞胺的化合物库，如图1.16。他们首先用丁二酸配修饰PEG的连接基团，引进了新的反应基团芳胺，芳胺与各种醛反应获得了PGE支载的亚胺，，然后跟多种烯酮发生Stuadinger〔2+2〕环加成反应，经

2、温和的酸性或碱性条件可以顺利实现从聚合物上解离，最后得到13种顺反异构的p-内酞胺，总产率30%一56%。后来，他们t26]探讨了用三辛胺代替三乙胺作碱液相合成p一内酞胺，该方法产物更容易纯化且纯度更高。在此基础上，Cozzi小组〔川继续用另一种修饰的PGE基团，跟旋光活性的醛反应得到了PGE支载的手性亚胺，再经Satudinger「+22]环加成反应，研究了手性诱导试剂对p一内酞胺的立体选择性，最后，用硝酸饰钱(CAN)把产物从聚合物上解离，得到氮无取代的p一内酞胺，并确定了顺反产物的绝对构型，

3、如图1.17。我们课题组〔2]s最近报道了一个液相合成高立体选择性的反式p一内酞胺的新方法，如图1.18。PGE支载的各种亚胺在锌粉存在下，与带有辅助试剂的。一溟代酞胺发生「2+2〕环加成反应，期间经过了一个六元环过渡态的空间优势构象排列，得到了一系列反式p一内酸胺，从PGE解离后的粗产物经’H一NMR测定，反、顺式产物比都大于98:2，产率有81一93%，纯度81一93%。1.3.2五元杂环化合物库的合成烯和炔的1，3一偶极环加成反应是构建五元杂环的重要方法，溶液相和固相1，3一偶极环加成反应都

4、有很多报道。NorriS等〔291首次报道了PGE支载的1，3一偶极环加成反应，如图1.19。修饰的PGE支载的端炔与各种单糖类衍生的叠氮化合物可顺利地进行环加成反应，在热乙醇中用硼氢化钠还原酷基可以从PGE上解离可获得良好产率的区域异构的三氮哇产物。后来，他们〔30]扩展到把糖基叠氮化合物负载到EPG上，然后与各种端炔进行环加成反应，又获得了不同取代基的区域异构的三氮哇产物。近来，Moltnei小组〔川也研究了PGE支载的叠氮与一些炔偶极子的环加成反应，酸解得到了区域异构的氮无取代基的三氮哇衍生

5、物，并测定了区域异构化产物的比率，如图1.20。毗哇琳是天然产物、感光材料、现代药物和农药中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。我们课题组〔32〕报道了PGE支载的毗哇琳平行一锅法合成，如图1.21。从3种芳香醛和3种芳香脐缩合得到的踪，不经纯化直接用氯胺T(CAT)氧化原位产生的睛亚胺与二种PGE支载的丙烯酸酷进行一锅法「3+2〕环加成反应，甲醇钠催化酷交换从PEG切割产物，获得了一个18元模型毗哩琳化合物库(3x3xZ)，环加成反应是区域专一的，产率69一91%，气相色谱检测纯度达9

6、1一100%，该方法简易可行。Gaarntii等〔刘研究了睛亚胺环加成到PEG支载的丙烯酞胺的反应，也是区域专一高产率得到毗哇琳衍生物，如图1.22。他们同时还报道了PGE支载的手心丙烯酞胺对1，3偶极环加成立体选择性的诱导效应，发现诱导效果并不明显，d_r值仅53:47。我们课题组〔34]用丁二酸配修饰的PGE连接炔丙醇和烯丙醇，分别跟各种氯代肪在有机碱存在下发生「+32]环加成反应，从PGE碱式切割后以优良产率和高纯度获得了异嚷哇和异嚷哩琳两个化合物库，如图1.23。Jnada小组〔35〕利用

7、Mukaiymaa[3+2」环加成的方法研究了PGE支载的硝基烷烃，在苯基异氰酸酷存在下跟甲基乙烯基酮的环加成反应，得到了PEG支载的异嗯哇琳，后者经酶催化酮基立体选择性还原和轻基选择性酞化，然后从PGE解离获得了旋光纯的异嗯哇琳衍生物，这是合成天然产物BryostatinsCZ厂e27片断的中间体。陈祖兴小组〔36]最近报道了PGE支载的氮荀库的合成，如图1.24。PGE支载的原位产生的毗咤叶立德在温和的条件下可与贫电子烯烃和炔烃发生「3+2」环加成，从EPG解离可以高产率(81一90%)得到氮

8、荀衍生物库，这是一类有潜在高生理活性的杂环化合物。Janda等〔37j用PEG为支载体合成了一系列的3一取代氨基咪哇琳一2，4一二酮，它具有稳定的五元环结构，R‘，RZ为两个可变位点，通过同步环化解离反应可保持C一5的立体构型保持，如图1.25。usn等〔38〕报道了微波促进的液相组合合成1，3一二取代乙内酞脉库，如图1.26。在微波辐射下，氯乙酞氯负载到PGE上，跟各种伯胺反应，得到的仲胺可与多种异氰酸酷偶联，最后在温和的碱性条件下可以实现关环和切割。四步反应J曾、共费时仅需35