药理学 抗生素类药--β-内酰胺类抗生素

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1、第二十章抗生素类药--β-内酰胺类抗生素基本要求重点难点讲授学时内容提要1基本要求[TOP]1.1掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治。1.2熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。1.3了解两类药物的发展概况。2重点难点[TOP]2.1重点青霉素G的理化性质，抗菌谱，抗菌作用原理和作用特点，临床用途。细菌耐药性，过敏反应及其防治。2.2难点比较半合成青霉素类、头孢菌素各代的特点。3讲授学时[TOP]建议3学时4内容提要[TOP]第一节第二节第三节第四节第五节4.1第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制4.1.1分类（一）青霉素类按

2、抗菌谱和耐药性分为5类：1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。3．广谱青霉素类以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。5．抗革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。73．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服

3、用头孢克肟为代表。4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。4.1.2抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用机制主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。PBPs是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，分两类，一类是具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞

4、壁合成。另一类为具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。细菌种类不同，所含PBPs数目不等。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。4.1.3耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。2．与药物结合β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位——PBPs发挥抗

5、菌作用。3．改变PBPs可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。4．改变菌膜通透性敏感G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或消失，导致β-内酰胺类抗生素进入菌内大量减少而耐药。5．增强药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，由①转运子（transporter）；②外膜蛋白（outermembraneprotein）；③附加蛋白（accessoryprotein）组成。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成了低水平的非特

6、异性、多重性耐药。6．缺乏自溶酶当β-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶（autolysins）。4.2第二节青霉素类抗生素[TOP]7青霉素类（penicillins）除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。4.2.1窄谱青霉素类青霉素G【体内过程】青霉素G口服易被胃酸及消化酶破坏，故不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。注射后Tpeak约0.5～1.0h。该药因脂溶性低主要分布于细胞外液。几乎全部以原形迅速经尿排泄，约10%经肾小球滤过排出，90%经肾小管分泌排出，t1/2约0.5～1.0h。青霉素有三种剂型：水溶液

7、的青霉素钠或钾盐，混悬剂普鲁卡因青霉素和油剂苄星青霉素，分别适用于急性或重症感染，轻症病人或预防感染。【抗菌作用】青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：①大多数G+球菌；②G+杆菌；③G-球菌；④少数G-杆菌；⑤螺旋体、放线杆菌。【临床应用】本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎、淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、