药理学β内酰胺类抗生素

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1、β-内酰胺类抗生素天津医科大学药理教研室　李欣分类青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类抗生素复方制剂抗菌作用机制作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成→菌体失去渗透屏障→膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。PBPsPBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。β-内酰胺类作为PBP底物

2、的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细胞壁的合成。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而β-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。耐药机制产生水解酶:β‐内酰胺酶使β‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。与药物结合:β‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位－PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trappingmechanism）。改变PBPs:结构改变或合成量增加或产生新的PBP

3、s。改变菌膜通透性:改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。增加药物外排:细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。缺乏自溶酶一、青霉素类天然青霉素青霉菌培养液中提得：X、F、G、K半合成青霉素--耐酸青霉素类--耐酶青霉素类--广谱青霉素类--抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类--抗革兰阴性杆菌青霉素类基本结构青霉素侧链6-氨基青霉烷酸(6-APA)β‐内酰胺环噻唑环☆β-内酰胺环对抗菌活性起重要作用；☆侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。青霉

4、素G（penicillinG）性状－侧链为苄基。－有机酸，常用其钾盐或钠盐。－干燥粉末性质稳定；水溶液不稳定，临用前配制。－剂量用U表示。青霉素G钠1667U=1mg；青霉素G钾1595U=1mg抗菌作用:繁殖期杀菌剂－G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等－G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等－G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌－G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌－螺旋体、放线菌－对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。抗菌作用特点－对繁殖期细菌作用强－对G+作用

5、强－对人和动物细胞毒性小临床应用（1）敏感菌感染的首选治疗药--如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；--草绿色链球菌引起的心内膜炎；--肺炎球菌所致的大叶肺炎等；--脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；--敏感金葡菌所致疖、痈、败血症等；--淋球菌所致生殖道淋病。（2）作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。（3）与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。不良反应1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施2.赫氏反应：青霉素G在治

6、疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的数小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状。3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。青霉素过敏性休克预防措施－详细询问过敏史；－避免滥用和局部用药；－皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号；－现用现配；－避免饥饿时注射；－用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的松）；－用药后观察30min，无反应方可离去。半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗G-杆菌青霉素耐酸青霉素类药

7、物：苯氧青霉素类—青霉素V(苯氧甲青霉素)特点：--耐酸可口服--不耐酶--抗菌谱与PG相似，活性较PG弱用途：--轻度敏感菌感染--恢复期巩固治疗--预防感染复发。耐酶青霉素类甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素Ⅲ）：耐酸、耐酶、抗菌谱与PG相似但较弱。临床用于耐PG的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的PBP）广谱青霉素类药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素)、阿莫西林(amoxicill

8、in，羟氨苄青霉素)、匹氨西林、美坦西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对G+、G-菌均有杀菌作用，对G+菌作用小于PG，对铜绿假单胞菌无效。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林。特点：不