β-内酰胺类抗生素-药理学课件

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1、第三十五章β-内酰胺类抗生素第一节β-内酰胺类作用机制及耐药性1.β-内酰胺类作用机制1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而

2、表现出抗菌活性的差异。2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。2.主要的耐药机制有以下几个方面：1）生成β-内酰胺酶：由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效2）药物对PBPs的亲和力降低3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强第二节青霉素类口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类天然青霉素

3、：青霉素半合成青霉素：NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本结构Β-内酰胺酶作用点母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－内酰胺环BAA：噻唑环一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，苄青霉素）【体内过程】常规肌内注射或静脉滴注脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少【抗菌作用】革兰阳性球菌革兰阴性球菌革兰阳性杆菌螺旋体【作用机制】1.抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2.增加细菌胞壁自溶酶的活性青霉素病原菌PBPs种类金黄色葡菌球菌5大肠埃希菌7肺炎链球菌、化脓性链球菌5D组链球菌6流感杆菌8淋病奈瑟菌3细菌中PB

4、Ps种类β-内酰胺类PBPs亲和力强青霉素肺炎链球菌碳青霉烯类大肠埃希菌流感嗜血杆菌抗菌药物与细菌PBPs亲和力【抗菌作用特点】对G+菌抗菌作用强于G-菌肽聚糖含量外层结构胞浆内渗透压繁殖期杀菌作用强于静止期【临床应用】革兰阳性球菌感染脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎革兰阳性杆菌引起的感染螺旋体引起的感染【不良反应】1.变态反应过敏性休克2.赫氏反应过敏性休克原因：青霉素降解产物肥大细胞嗜碱粒细胞释放血管通透性增加循环血量减少支气管收缩腺体分泌增加5-HT组胺缓激肽IgE抗体仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用做皮肤过敏试验，反应

5、阳性者禁用注射液需临用现配病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去防治抢救肾上腺素糖皮质激素抗组胺药及补充血容量【不良反应】1.变态反应过敏性休克2.赫氏反应全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快【耐药性】1.生成β-内酰胺酶青霉素耐药：青霉素酶头孢类耐药：ESBLs酶抑制剂耐药：AmpC型酶碳青霉烯耐药：金属酶2.PBPs对药物的亲和力降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头孢菌素的菌株3.药物浓度降低孔道蛋白缺陷，药物进入受阻主动流出增强【药物的相互作用】协同作用氨基糖苷类抗生素拮抗作

6、用抑菌药丙磺舒耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗绿脓广谱窄谱G－抗菌谱似青霉素抗菌谱似青霉素抗菌谱广广、抗绿脓大肠埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用强作用强G－杆菌强青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨苄西林、羟氨苄西林羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的轻度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治疗

7、G－引起的严重感染用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染与软组织感染口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类二、半合成青霉素青霉素V(penicillinV）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)环己西林(cyclacillin)（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林(cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flu

8、cloxacillin)1.可口服或注射2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及革兰阴性菌无效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染产生新的PBPS，与β内酰胺酶无关特点：（三）广谱青霉素类氨基青霉素羧基青霉素酰脲类青霉素1.氨基青霉素氨苄西林(ampicillin，氨苄青霉素