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1、沙利度胺相关血栓事件及其对策国际输血及血液学杂志2007年第3O卷第6期沙利度胺相关血栓事件及其对策卢学春综述朱宏丽姚善谦审校【摘要】沙利度胺治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征有效,还可用于免疫系统疾病如白塞病,系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎的治疗,对黑色素瘤脑转移,移植物抗宿主病(GVHD)和原发性骨髓纤维化等多种疾病的治疗也有一定疗效.但静脉血栓事件的存在大大限制了沙利度胺的应用.大剂量沙利度胺,静脉置管,肿瘤性疾病和联合化疗是沙利度胺相关血栓事件的高危因素.治疗前高D一二聚体水平和蛋白c抵抗能够提前预测沙利度胺相
2、关血栓事件的发生.华法令,低分子肝素和小剂量阿司匹林均可降低沙利度胺相关血栓事件的发生,其中华法令和低分子肝素的预防作用最强,可以使沙利度胺相关血栓事件的发生率由3O降至5左右,与不用沙利度胺的对照组发病率相近;小剂量阿司匹林的预防作用最弱,可以使血栓事件由3O降低至15左右.由于长期应用低分子肝素可以引起骨质疏松,加之需要肌肉注射和价格昂贵等不足,采用小剂量华法令(1～2mg/d)预防沙利度胺相关静脉血栓事件似乎更可行.【关键词】沙利度胺;静脉血栓;华法令;低分子肝素;阿司匹林沙利度胺治疗难治性多发性骨髓瘤和骨髓增生
3、异常综合征的疗效确切,以沙利度胺为基础的多种治疗方案目前在临床应用广泛.近年来,沙利度胺在治疗强直性脊柱炎,黑色素瘤脑转移,移植物抗宿主病(GVHD)和原发性骨髓纤维化等多种疾病方面均有报道.但由于其不良反应的存在,限制了该药的应用.其中最严重的不良反应就是各种血栓事件.本文就沙利度胺用药后血栓的发病情况,可能的发病机理,有效预防策略等做一简要归纳.1沙利度胺相关血栓事件Zangari等口在2001年第一次报道,沙利度胺与长春新碱,多柔比星,地塞米松,环磷酰胺,足叶乙甙和顺铂等药物进行联合化疗时,静脉血栓的发生率可以高
4、达28.此后的研究发现,沙利度胺单药的相关静脉血栓发病率在1～5左右,而与地塞米松或其他化疗药物联合应用时肺栓塞和静脉血栓的发病率可增至30.I.I沙利度胺单药不会增加血栓事件发生的危险性Barlogie等口单用沙利度胺治疗难治性多发性骨髓瘤.从1997年12月至1998年12月,共有169例难治性多发性骨髓瘤患者接受了沙利度胺治疗,其中60岁以上者占40.起始剂量为200mg/d,然后根据患者的耐受情况,每2周增加200rag,每日最大剂量可至800mg.治疗期间,无治疗相关性死亡事件发生.主要的不良反应包括:有58
5、的患者发生了Ⅱ级以上不良基金项目:国家自然科学基金(30772597)作者单位:100853北京解放军总医院南楼血液科通讯作者:卢学春,luxuechun@l26.com?综述?反应,其中有259/5与中枢神经系统有关(主要是嗜睡,镇静,精神错乱,抑郁和震颤),胃肠道反应占16%(主要是便秘,间断恶心和呕吐)和周围神经病变占9(感觉异常).另有不到2的患者发生了深静脉血栓或血细胞减少症.几乎与Barlogie同时,Seemas等采用沙利度胺单药治疗了84例难治性的多发性骨髓瘤.在2个月内,有78例患者的免疫球蛋白水平和
6、骨髓浆细胞的比例均有不同程度下降,同时血红蛋白有所上升,不良反应情况与Barlogie的结果类似,无一例血栓事件发生.Hamuryudan等采用沙利度胺(100mg/d)单药治疗强的松耐药的白塞病(男/女一4/2,平均年龄34岁),在沙利度胺治疗前有2例患者患有血栓病.随访2年以后(1～3年),未再发生血栓.由上述研究结果可知,沙利度胺单药可能不会增加血栓事件的危险.1.2沙利度胺与化疗药物联合应用可增加深静脉血栓发生的危险性很多研究均提示,在含有地塞米松的化疗方案中加入沙利度胺,会提高多发性骨髓瘤的疗效,但血栓事件的
7、发生率也会随之增加.Zangari等[6以100例多发性骨髓瘤患者为研究对象,对比了用与不用沙利度胺血栓事件的发病情况.结果,在沙利度胺联合VAD方案(长春新碱+阿霉素+地塞米松)组有14例(28)发生血栓事件,而对照组仅有2人发生血栓(4).发生血栓的中位时间为42.5天(7～93天).由此可见,沙利度胺联合化疗可以使血栓发生的危险性增加7倍左右.2006年,日本的Miyazawa[7曾报道1例51岁男性多发性骨髓瘤患者,在化疗后进行了自体干细胞移植,但1年以后骨髓瘤即恶化,此后采用沙利度胺联合地塞米松进行治疗,3个
8、月以后出现下肢深静脉血栓和肺栓塞,经过肝素和华法令等抗凝治疗后血栓缓解.Rajkumar等采用沙利度胺联合地塞米松治疗初诊的多发性骨髓瘤,治疗方案为地塞米松40mg/d口服(d1—4,d9～12,d17～20),沙利度胺200mg/d口服.结果,5O例患者中有32例有效(64),有31例患者治疗4疗程后收集干细胞拟行干细胞移植.有
