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1、反应停的药学研究及临床应用现状江西中医学院2006年8月第18卷第4期JOURNALOFJIANGXIUNIVERSI7,YOF.,w2006V【1I.18No.4反应停的药学研究及临床应用现状★施佳平刘洪江(广州中医药大学附属骨伤科医院广州510240)关键词:反应停;药理学;药动学中图分类号:R969文献标识码:A反应停(Thd)是一种合成性的谷氨酸衍生物,化学名称是N一2(2,6-二氧一3一哌啶基)一邻苯二甲酰亚胺.1954年在西德合成,1956年开始在西德及欧洲国家作为一种非巴比妥类药物广泛使用,1961年因用于妊娠呕吐而致新生儿畸形及死产被禁用.因其临床治疗新作用的被发现,而
2、在1998年获得美国FDA承认,重新应用于临床.l药理学和药动学研究1.1药理学Thd属于谷氨酸衍生物,水溶性低,所以绝对生物利用度不得而知,易溶于二甲基甲酰氨和吡啶.Thd有一偏光中心,因而具有右旋和左旋类似物;而临床所用rrl1d通常为消旋混合物.使用不同Thd类似物有可能增强疗效并减少副反应.然而,也有人认为,Thd类似物进入体内后可迅速发生偏光力转换,从而抵消上述增强疗效和减少副反应的设想.Thd可能通过以下途径发挥其药理学作用:调节细胞因子释放抑制TNF—a释放;在一定程度上对IL_1,IL一6,II.-8有抑制作用;作用于T淋巴细胞,提升CD8T细胞数量;抑制血管生成,抑制
3、VEGF与13FGF等;修饰及改变粘附分子,改变基质细胞与肿瘤细胞特性;抑制某些细胞的生长与寿命,主要作用于肿瘤细胞¨.1.2药动学有关Thd药代动力学的研究甚少,Chen等报告8名健康志愿者口服Thd单剂量200mg,用HPLC分析药物体内过程,其主要PK参数计算结果:峰浓度(Cmax)(1.2±0.2)耀,峰浓度时间(Tmax)(4.4±1.3)hr,表现分布容积(Vd)(120.7±45.4)L,体内总清除率(TBCL)(10.4±2.1)L/hr,肾清除率(CL)(0.08±0.03)L/hr,24小时原形排出仅占口服量(0.6±0.2)%,Thd主要消除途径在肾外.Efiks
4、son等ll2通过计算机模拟和文献调查研究其药物动力学与药效学发现:消旋的Thd效果更好.该药口服吸收效果好,血药浓度峰值时间为2小时,但可能受剂量影响.较合理的应用剂量约为11mg/kg,血浆蛋白结合量较低,但两种消旋结构体约有所不同.其在体内的清除主要靠pH一依赖的自身水解作用即非酶的水解作用,平均半衰期为5小时,在分解过程中酶代谢与肾排泄参与很少,因此药物相互作用的危险性并不大.其药物分布及代谢的个体差异性甚微.2临床作用机制2.1镇静作用其分子结构中有与其它催眠及镇静药相似的谷氨酰胺环的分子结构,可以刺激睡眠中枢,既不会导致呼吸抑制,也不会引起协调紊乱.2.2抗炎症作用Fhd可
5、以不同的方式及在不同的细胞水平上影响白细胞,内皮细胞及角质细胞等靶细胞;可改变粘附分子的浓度进而影响炎症组织的白细胞外渗以及抑制炎症反应_3.还可降低单核细胞与中性粒细胞对化学诱导物的敏感性,减少吞噬作用及过氧化物与氢氧自由基的产生,拮抗前列腺素E2和,组胺,5一羟色胺及乙酰胆碱的作用,并类似糖皮质素可以稳定溶酶体膜_4j.2.3对TNF-a的抑制作用Thd的作用主要在于抑制因TNF-a过度生成而产生的炎症瀑布效应,Sampaio等新近[J研究发现,Thd可以通过刺激单核细胞与激活T淋巴细胞来抑制TNF—amRNA的表达及蛋白质合成.新近治疗提示抑制T细胞活化可能是其治疗免疫病的主要环
6、节.2.4免疫调节作用早期报道认为,Thd具有上调Th2型免疫作用.Thd可激活CD8T细胞的应答,降低CD4/CD8T细胞比例.体外CINT细胞暴露于Thd后发现可激活Thl对Th2应答产生作用.另外.它对T细胞因子亦有调节作用,可通过影响细胞粘附分子的表达来调节白细胞功能.2.5抗血管生成作用可能通过对血管内皮生长因子(VEGF)及口成纤维细胞生长因子(FGF)的抑制,实现其抗血管生成.最后,可能还影响到自由基的产生,而且抗血管生成作用可能还与Thd导致的畸形有关_6.3临床应用3.1麻风病反应停用于麻风病患者取得疗效是偶然被发现的.患者起初作为镇静剂服用反应停,随后观察到这些患者
7、皮肤损伤部位明显得到改善.对II型麻风病反应效果良好,总有效率为99%,,但对I型麻风反应效果很差8.3.2结缔组织病试验研究及临床试验均提示,Thd对类风湿性关节炎9,血清阴性脊柱关节病[10,11],系统性红斑狼疮:,白塞氏病¨,成人Still病,系统性硬化症均有一定疗效.另外,?72?还被试用于治疗复发性多软骨炎和韦格纳肉芽肿.3.3消化系统疾病被用于治疗溃疡性结肠炎l8j,对小肠克罗恩病ll,慢性肝炎lJ5,肝衰竭等,另有试验提示,反应
