反应停临床作用机制及在血液风湿疾病中应用

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1、反应停临床作用机制及在血液风湿疾病中应用【关键词】反应停；作用机制；应用反应停（thalidomide,Thd）是一种合成性的谷氨酸衍生物，于1953年首先在西德合成，作为一种镇静剂进入欧洲市场，发现其对减轻孕妇晨吐症状特别有效，随后由于其致畸作用而在世界范围内被禁用。但有关反应停的研究仍在继续。并被用于治疗麻风皮肤病变、结节红斑、移植物抗宿主病等。伯98年美国FDA正式批准反应停在美国上市，用于治疗结节红斑样麻风（ENLX通过对其治疗机制的研究发现,反应停不仅具有镇静催眠作用，而且具有较强的抗血管新生作用和免疫调节作用，现已在血液肿瘤及风

2、湿疾病中得到了较为广泛的应用。1化学性质及药代动力学反应停的化学名叫N・（2,6・二氧・3■哌U定基）■邻苯二甲酰亚胺，属谷氨酸的衍生物，是一个消旋体，在生理pH条件下，有S和R两种异构体，S型与致畸作用有关，R型与镇静作用有关，体内这两种异构体可以迅速相互转化，由于其具有一个谷氨酸环和一个芳香环，pH>6的水溶液中极不稳定，能自发水解，因两个环上的断裂点不同，故其水解产物多达100种，反应停是一种淡黄色结晶粉末，无臭无味,微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基酰胺或毗喘（DMSO）,不溶于乙醸、氯仿或苯。熔点为269~2749。1

3、.2药代动力学经在健康志愿者和Hansen病患者中［1］单剂量200mg口服后，其达峰时间为2.9-5.7h，平均4h,半衰期约8h,除肌肉、脂肪和皮肤组织外，反应停及其代谢产物可均匀地广泛分布于包括胎盘的全身大部分组织器官。反应停主要通过非酶途径迅速水解，很少经过肝脏细胞色素P450酶系统，肝功能对其清除过程无明显影响，但会影响其具有抗血管新生活性的代谢产物的生成。反应停的代谢产物主要从尿中排除，原形从粪便排除。2临床作用机理2.1抗血管新生作用血管新生是指机体内新血管形成的基本过程，众所周知，血管新生与肿瘤的生长、扩增和转移直接相关。有

4、证据表明，在血液肿瘤患者体内血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平显著增高，骨髓微血管密度（MVD）增加，反应停抗血管新生作用的机制可能是其抑制了VEGF和bEGF介导的血管新生，1994年D'Amato［2］等就推测反应停的致畸作用可能与其抑制胚胎肢体血管发育有关，1998年Bauer［3］等通过实验验证了D'Amato的正确性，从而证实了反应停的抗血管新生作用。2.2免疫调节作用2.2.1调节细胞因子TNFa由单核巨噬细胞产生，许多疾病的病理过程都与TNFa的升高有关，如AIDS、自身免疫性疾病等，降低TN

5、Fa的分泌水平是治疗这些疾病的重要方法，反应停对这些疾病的治疗均显示出良好的效果。体外实验也证实，反应停可抑制脂多糖及其它激动剂激活的巨噬细胞产生TNFa,其机制可能在于它加速降解TNFa-mRNA,从而抑制TNFa的合成。此外反应停对IFN-丫、IL-6、IL-10的产生都有抑制作用。而IL-6是MM重要的生长因子，反应停降低IL-6的产生可能是其治疗的一个重要方面。且Keifer和Guttridge等［4］证实反应停可通过抑制IkB激酶的活化而抑制NF-kB的活性NF-kB是一种DNA结合因子，在未受刺激的细胞，大部分NF-kB存在于胞

6、质中与IkB家族抑制蛋白（特别是IkBq）紧密结合。当受到TNFa或IL-1p等细胞外分子的刺激，IkBcx被IkB激酶在32和36位丝氨酸快速磷酸化并导致泛蛋白化及蛋白酹降解kBa，进而NF*B转位入核,NF-kB入核后可以调节免疫和炎症反应相关的基因表达，如TNFa、IL・8、IL-12O且NF・kB现在被认为是致癌过程中的一个重要的调节因子，它能够调节有关细胞生长、抑制凋亡和转移的基因表达。研究提示反应停能有效抑制NF-kB在细胞内的活化，其作为抗炎因子部分是因为它能通过抑制NF-kB阻断炎症基因的表达。2.2.2抑制整合素的表达整合

7、素是由白细胞合成、分泌的跨膜蛋白，能调节细胞之间、细胞与细胞外基质的相互作用，通过调节酪氨酸蛋白激酶和磷酸激酶对细胞信号的传导进而影响细胞的增殖、凋亡、分化和运动，细胞恶变及肿瘤细胞转移与以上行为的异常和肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘连有关。实验研究发现，反应停能显著减少白细胞整合素亚基的合成，这也可能是其抗肿瘤的作用机制之一。2.2.3调节粘附分子的表达反应停可改变CD54、CD106.E选择素和L选择素在血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和肿瘤细胞表面的表达，而这些粘附分子与肿瘤血管形成、侵袭和转移都有密切关系，这也是反应停抗肿瘤的机制之一。

8、2.2.4诱导凋亡Dmoszynska等研究发现，反应停在多发性骨髓瘤可降低IL-6和Bcl-2的表达，诱导凋亡。Alexanian等［5］研究发现，部分MM患者对反应停有快速反