脂肪细胞因子、pparγ与动脉粥样硬化关系研究进

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1、脂肪细胞因子、PPARγ与动脉粥样硬化关系研究进【关键词】,,PPARγ；,脂联素；,瘦素；,抵抗素；,TNF【关键词】PPARγ；脂联素；瘦素；抵抗素；TNFα；动脉粥样硬化　　近年来研究发现，脂肪细胞具有内分泌功能［1］，脂肪细胞分泌产生的具有血管活性的激素和细胞因子统称脂肪细胞因子（adipocytokin）。至今已发现的脂肪细胞因子有：脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素8（IL8）、纤溶酶原激活物抑制物1（PAI1）、胰岛素样生长因子

2、1（IGF1）等。PPARγ（peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorgamma，过氧化物酶体增殖物活化受体γ）是由配体激活的转录因子核受体家族的一个成员，主要在脂肪组织中表达。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）的发生是复杂的多因素参与过程，众多脂肪细胞因子与PPARγ构成一个错综复杂的网络，调控AS的发生发展。现对脂联素、瘦素、抵抗素、TNFα、IL6及PPARγ与AS关系的研究进展作一综述。　　1脂联素及PPARγ抑制动脉粥样硬化形成　　AS的发生发展涉及内皮细胞

3、、单核巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞及炎症反应。脂联素、PPARγ几乎与AS所有病理过程有关，通过多个环节共同发挥抗AS作用。　　1.1保护血管内皮细胞血管内皮细胞结构和功能的损伤是AS发生的始动因素。正常血管内皮细胞上无脂联素的黏附，当内皮细胞受损时则引起脂联素聚集，脂联素可能通过抑制核转录因子NFκB的信号通路，调节内皮细胞的功能［2］。原核表达的脂联素能抑制内皮细胞表达血管内皮黏附分子1（VCAM1）及细胞间黏附分子1（ICAM1），抑制单核细胞在损伤的血管内皮细胞表面的黏附，从而有效抑制AS的形成。研究［3，4］

4、表明，血浆脂联素水平随AS的发展呈进行性下降，低脂联素血症是AS发生发展的独立危险因素。人血管内皮细胞表达PPARγmRNA及其蛋白，PPARγ可抑制PAI1、内皮素1在内皮细胞表达，抑制血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA表达，而这些基因表达有利于AS形成［5］。PPARγ激动剂能部分阻断内皮细胞表达VCAM1，抑制单核细胞与内皮细胞结合，限制血管壁的炎症，维持血管内皮细胞结构和功能的完整，抑制AS形成。　　12抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移平滑肌细胞的增殖和迁移是AS发生发展的重要环节。Matsuda等［6］对脂联素缺乏鼠的平滑肌

5、细胞进行培养，发现脂联素可减弱血小板源性生长因子（PDGF）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（HBEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等生长因子诱导的平滑肌细胞的DNA合成，从而抑制平滑肌细胞增殖、迁移。此外，脂联素可以和损伤的血管内皮细胞表面的基质蛋白，如胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等结合，抑制损伤的血管内皮细胞表达HBEGF，抑制平滑肌细胞增殖、迁移。血管平滑肌细胞可表达PPARγ，PPARγ激动剂能抑制cfos基因诱导以及血浆反应元件诱导的转录激活，抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移，还能抑制血小板源生长因子BB诱导的血管平滑肌迁移

6、。Soo等［7］对大鼠内膜气囊损伤后PPARγ基因表达的研究显示PPARγ能抑制平滑肌细胞增殖，减少新生内膜形成。在体外培养的平滑肌细胞中加入PPARγ激动剂（噻唑烷二酮类药物，TZDs）后，基质金属蛋白酶9（MMP9）的mRNA表达水平和蛋白含量降低，血管平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移减少，从而抑制AS形成。　　1.3抑制巨噬细胞摄取LDL，影响泡沫细胞形成脂质在巨噬细胞的过度聚集和泡沫细胞形成在AS的发生发展中发挥着重要作用。血中低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下间隙，并被内皮细胞和平滑肌细胞释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化

7、修饰的低密度脂蛋白（oxLDL），然后吸引循环中的单核细胞在内皮下聚集并分化为巨噬细胞，巨噬细胞表面含有oxLDL的受体CD36，能够摄取oxLDL，形成泡沫细胞。脂联素不仅能诱导巨噬细胞凋亡，还能抑制成熟巨噬细胞的功能，用脂联素处理培养的巨噬细胞，可明显抑制其吞噬活性，进而发挥抗AS作用。ApoE缺乏小鼠的AS损伤处，PPARγ表达减少50%［8］，在AS病变的泡沫细胞中PPARγ表达增加，将单核细胞暴露于oxLDL中能诱导PPARγ表达。　　2瘦素、抵抗素及炎症细胞因子共同促进动脉粥样硬化形成　　2.1瘦素与动脉粥样硬化

8、近年来，围绕瘦素与AS之间的关系进行了大量的基础研究。瘦素在内皮细胞功能、泡沫细胞形成、氧自由基的产生等方面均有作用。　　2.1.1瘦素导致内皮功能紊乱：瘦素与内皮细胞上的瘦素受体结合，可促进内皮细胞释放一氧化氮（NO），但高浓度的瘦素促进大量的NO生成，具有细胞毒性作用，导致内皮功能紊乱