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1、脂代谢紊乱及胰岛素抵抗相关探究进展【摘要】胰岛素抵抗与三酰甘油、游离脂肪酸等血脂水平密切相关，血脂紊乱既是胰岛素抵抗的结果，又是周围胰岛素敏感性受损的主要致病因素，二者互为因果，从而引起一系列的代谢紊乱及相关疾病。【关键词】脂毒性；FFAs；胰岛素抵抗；血脂代谢随着社会老龄化、经济快速发展和人们生活的不断改善，我国人群的平均血脂水平正逐步上升，目前全国血脂异常者约1．6亿人[1]。胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是一种常见的病理生理现象,与脂质代谢紊乱密切相关。研究发现脂质代谢紊乱对细胞具有毒性作
2、用[2]，可引起或加重IR和影响胰岛β细胞功能，同时IR和胰岛素分泌不足又可进一步加重脂质代谢紊乱，从而引起一系列的代谢紊乱及相关疾病，如2型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病。1脂毒性对IR的影响脂毒性是指血中游离脂肪酸(freefatty13acids，FFAs)水平增高或细胞内脂肪含量增多，超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFAs的氧化能力，过多的FFAs以三酰甘油(triglyeride，TG)的形式在胰岛素作用的靶组织如脂肪组织、肌肉和肝脏中过度沉积将造成IR，而在胰岛中过多沉积可以使胰岛出现功能障碍，胰岛素抵
3、抗和胰岛功能障碍最终可引起糖尿病及代谢综合征的发生。1．1脂毒性与脂肪组织越来越多的研究认为脂肪组织是IR产生的始发部位。首先，血中FFAs水平升高使脂质在脂肪细胞内过度沉积，脂肪细胞的体积增大伴有数目增多。增大的脂肪细胞对胰岛素介导的抑制脂解的作用不敏感，脂肪分解增强和脂肪合成减弱，导致循环中FFAs水平升高并储存到非脂肪组织，必然引起IR和胰岛功能损伤,从而产生并加重脂毒性。此外，脂肪组织是人体内最大的内分泌器官，可分泌多种细胞因子[3]，诸如FFAs、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、纤维溶解酶原激活抑制物-1(P
4、AI-1)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、IL-6、脂联素、瘦素、抵抗素、Visfatin、Apelin等，均可影响脂肪细胞胰岛素信号转导，引起或加重IR。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）[4]为核受体超家族成员之一,除了在脂肪细胞分化中起关键作用外,还可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达,促进脂肪细胞中脂质及FFAs的清除,减少肌肉组织对FFAs的摄取。1．2脂毒性对骨骼肌胰岛素敏感性的影响13研究发现骨骼肌细胞内脂肪与全身胰岛素敏感性呈负相关,FFAs水平升高通过经典的葡萄糖-脂肪酸循环抑制肌肉
5、组织和肝脏对胰岛素介导的葡萄糖摄取量已得到证实,FFAs升高对葡萄糖氧化的抑制可能是通过改变调节葡萄糖氧化的酶如丙酮酸脱氢酶(PDH)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的活性实现的[5]。肌肉组织细胞内胰岛素受体底物-1(IRS-1)蛋白水平的高低是胰岛素信号是否正常的基础,当IRS-1浓度降低到一定程度时,胰岛素信号的胞内传导即受阻滞。甘油二酯、脂酰辅酶A、神经酰胺等可以通过蛋白激酶C(PKC)通路使IRS-1的丝/苏氨酸位点磷酸化,INS-1的酪氨酸磷酸化受抑，从而降低IRS-1相关的磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)活性,
6、抑制葡萄糖转运体4(GLUT4)的葡萄糖转运作用而诱发IR[6]。1．3脂毒性诱发肝脏IR肝脏是调节血糖的重要器官，内脏脂肪比皮下脂肪的脂解率更高。高FFAs加速肝脏糖异生和增加肝脏葡萄糖输出,抑制肝脏葡萄糖利用,这与三磷酸腺苷(ATP)和还原型辅酶(NADH)I的产生增加和糖异生限速酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖6磷酸酶(G6P)活性增加有关[7]。FFAs升高能减少胰岛素的清除,导致肝脏IR，这可能与胰岛素激活的胰岛素受体底物2(IRS-2)酪氨酸磷酸化及IRS-2相关的磷脂酰肌醇3激酶(PI-3
7、K)活性显著降低有关。1．4脂毒性对胰岛β细胞分泌功能的影响13生理性范围浓度的FFAs对葡萄糖诱导的胰岛素分泌有加强作用，然而，长期暴露于高浓度血浆FFAs情况下,TG在胰岛内堆积，可以损伤胰岛β细胞功能。Zhang等[8]发现FFAs增多抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)基因的表达，引起β细胞表面GLUT2、葡萄糖激酶和丙二酰辅酶A的含量减少，使葡萄糖转运和活化障碍，导致胰岛素分泌的减少。另外，FFAs增多抑制K-ATP通道的活性[9]，阻碍电压依从性L型Ca��2+�通道开放，直接减少胰岛素的分泌，并使胰岛素原向胰岛
8、素转化减少。长期高FFAs可使解偶联蛋白2(UCP2)基因上调，使细胞内ATP合成减少，ATP/ADP比值下降，则胰岛素分泌减少[10]。已有证据显示长期高FFAs可通过氧化应激、内质网应激、神经酰胺等途径引起β细胞凋亡[11]。2IR对血脂代谢的影响IR指的是胰岛素维持正常血糖的能力下降，其浓度没有达到预期的生理效应，或组织对胰
