胰岛素抵抗与糖、脂代谢紊乱

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1、胰岛素抵抗与糖、脂代谢紊乱【摘要】在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR)处于核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。目前将胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖耐量减低、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合,统称为胰岛素抵抗综合征。尽管有很多遗传因素可诱导IR产生，但目前认为IR最主要的诱因是过量的糖和脂肪。高糖和高脂均能引起肌肉和脂肪组织的IR,高脂还能导致肝脏IR的产生。高脂喂养动物或者静脉输注高脂均能破坏葡萄糖的转运而迅速形成IR。血浆中脂类水平的升高,主要是游离脂肪酸(FFA)和甘油

2、三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量增加是导致IR的重要原因〔1〕。2型糖尿病血糖过高会引起胰腺β细胞分泌胰岛素减少,高血糖本身还进一步导致IR〔2〕。现就IR与糖、脂代谢紊乱的关系综述如下。【关键词】胰岛素抵抗;脂代谢紊乱;糖代谢紊乱1脂代谢紊乱与IR　　1.1FFA升高与IRFFA是引起IR的最主要非激素物质之一，可通过多种方式干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢,能破坏胰岛素敏感组织中的胰岛素表达。肝脏高水平的FFA使肝糖异生和糖原分解增加,还抑制肝细胞对胰岛素的灭活〔3〕，同时，FFA能启动纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制因

3、子1(PAI1)在肝脏的合成〔4〕。在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的摄取和氧化〔5〕。体内FFA长期升高还会耗竭胰岛β细胞的分泌，导致其凋亡。在脂肪组织中，FFA抑制脂蛋白脂酶的活性，该酶由胰岛素激活，酶活性下降导致循环过程中的FFA进一步积累，不能被及时清除，转移至其他非脂肪组织中堆积〔6〕。肥胖者FFA水平升高是很普遍的一种现象,而且血浆FFA水平快速升高产生的IR具有剂量依赖性。Randle〔7〕早在40多年以前提出葡萄糖脂肪酸循环假设,认为肥胖和2型糖尿病人血浆FFA水平升高,脂肪酸β氧化增强,可竞争性抑制葡萄糖氧化利用,

4、产生和加重IR。随着糖尿病研究的深入,证实了Randle的理论,认为IR时葡萄糖代谢受损继发于脂代谢紊乱,血FFAs水平升高,引起肝脏和周围组织IR,胰岛β细胞功能受损〔8〕。　　1.2高甘油三酯血症与IR的关系研究证实TG浓度升高与IR有密切关系〔9〕。用葡萄糖钳夹技术研究高TG血症时发现,伴IR患者血浆TG浓度明显升高〔10〕。脂肪组织可释放大量非酯化脂肪酸进入血液,经肝脏生成TG,引起高TG血症〔11〕。目前认为,IR时TG代谢的改变是代谢综合征所表现的血脂异常的主要原因〔12〕。Ascaso等〔13〕对家族性高脂血症患者的研

5、究发现,血浆甘油三酯的含量与IR呈正相关。高TG参与IR机制可能如下:①高TG长期与葡萄糖竞争进入细胞内,阻碍葡萄糖的氧化和利用;②高TG血症产生过多的FFA,干扰胰岛素在周围组织中与受体结合,使胰岛素生物效应降低。③高TG血症多伴有超重或肥胖,脂肪细胞肥大和增生,使胰岛素受体数目减少、活性降低。增大的脂肪细胞可分泌一系列激素和细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNFα)、抵抗素、瘦素和纤溶酶原激活剂抑制物(PAI1)、白细胞介素6(IL6)作用于各组织系统,促进IR发生〔14〕。　　1.3低密度脂蛋白变化与IR的关系研究证实IR时

6、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)明显升高〔15〕，这是由于：①LDL是极低密度脂蛋白(VLDL)的代谢产物，由于VLDL合成和释放增多，而使LDL生成增多。②LDL是通过肝和肝外组织上的载脂蛋白B(apoB)受体作用而从血中清除的，该过程受apoB100调控。在IR时，LDL中的apoB100糖化，使肝脏细胞的apoB受体介导的约2/3LDL清除下降，从而使血浆LDL浓度升高〔16〕。　1.4高密度脂蛋白(HDL)生成减少与IR的关系HDL是将周围组织的胆固醇运送到肝脏进行代谢的载脂蛋白,是冠状动脉疾病(CAD)保护因子〔17〕,I

7、R时HDL减少可能与下列机制有关:①VLDL的代谢作用受抑制,妨碍了载脂蛋白和富含磷脂的脂蛋白向HDL的转移,HDL生成减少。②肝脏脂肪酶活性增加,HDL清除加快整理。③肝脏产生apAI受抑制,apAI是HDL的主要载脂蛋白〔18,19〕,apAI生成受抑制使HDL生成相应减少。　　1.5脂毒性与IR脂质代谢紊乱对细胞具有毒性作用,即所谓的“脂毒性”,脂代谢紊乱与胰岛素抵抗有共同的分子生物学机制〔20〕。高脂血症可通过抑制胰岛素及葡萄糖输送到靶细胞和外周葡萄糖的利用促进胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可使肝脏合成和分泌VLDL和TG的量增加并

8、使其清除减少,产生高脂血症。简言之,高脂血症是导致胰岛素抵抗的重要因素,胰岛素抵抗又可加重脂代谢紊乱的发生。2型糖尿病者血脂异常中高TG占80%,肌肉组织、肝细胞内的TG随着血TG持续升高堆积而产生IR,机体代偿性地增加胰岛素分泌和降