普乐可复和环孢素作用的异同处详解

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1、普乐可复和环孢素作用的异同处详解作者:佚名来源:本站原创更新时间:2007年10月31日导读：普乐可复和环孢素相同的作用模式,虽然普乐可复和环孢素结构上没有相似性，但两者具有相似的细胞作用机制，而普乐可复在分子水平的作用强度比环孢素强10—100倍.普乐可复和环孢素作用的不同之处　　白介素—2合成抑制剂普乐可复和环孢素，也常被一般归类为钙调素抑制剂，仍是预防器官移植患者同种移植物排斥反应的基础免疫抑制剂。总体来看，普乐可复和环孢素1年移植物和患者存活率相似。然而普乐可复主要的优势是急性排斥反应发生率低，严重程

2、度也较轻。两者的另外一个重要区别是普乐可复可以逆转在应用环孢素（传统制剂获微乳化制剂）时产生的耐激素急性排斥反应。治疗浓度的普乐可复既可抑制Naïve也可抑制Primed细胞毒性T淋巴细胞，而环孢素仅能抑制前者。这一作用机制可以解释为何在一组免疫球蛋白G过去是阳性，而现用流室细胞仪检测T淋巴细胞交叉配型为阴性的尸肾移植同样条件的患者中，用环孢素治疗的2年移植物存活率远比普乐可夫差，分别是50%和75%。　　普乐可复和环孢素有关非肾功能的安全性指标方面有明显差异，如普乐可复比环孢素（传统制剂或微乳化制剂）较少诱

3、发高血压、高血脂、牙龈增生和多发症。虽然已证实两者均合并一定程度的肾脏损伤，一向在英国Cardiff医院进行的大型单中心研究显示普乐可复的患者有较好的肾功能。从该项研究的3年随访结果来看，普乐可复组的血肌酐水平优于微乳化环孢素组（124μmol/L vs 158μmol/L)。另外普乐可复治疗的尸体肾移植患者随访3年使得GFR（肾小球滤过率）达到77%，而微乳化环孢素则为50%。　　普乐可复和环孢素相同的作用模式　　虽然普乐可复和环孢素结构上没有相似性，但两者具有相似的细胞作用机制，而普乐可复在分子水平的作用

4、强度比环孢素强10—100倍。进入细胞以后，两者与各自的细胞亲和素结合；环孢素与环孢亲和素结合，普勒可复与FK506结合蛋白FKBP—12和FKBP—52受体结合，后者是一种糖皮质激素受体复合物。免疫亲和素是一类高度保守的蛋白，可能参与蛋白质折叠。药物—免疫亲和素复合物与神经钙蛋白酶结合并抑制其活性。神经钙蛋白酶是一种在所有哺乳类动物组织中普遍存在的钙/钙调素依赖的蛋白磷酸酶。该化合物阻断了T细胞中钙依赖的信号传导途径。环孢素和普乐可复通过抑制神经钙蛋白来干预各种有关细胞因子基因转录核因子，如胞浆内的活化T细

5、胞核因子（NF—ATc)亚单位。它还拮抗转录因子、cAMP反应基团结合蛋白（CREB)和其假设的DNA结合位点CFE的交互作用，从而抑制cAMP介导的转录过程。抑制神经钙蛋白的结果是早期T淋巴细胞活化基因转录被抑制，影响IL—2和其他细胞因子如IL—3，IFN—γ和TNF—α生成。普乐可复细胞内作用模式图见Slide 1 。　　普乐可复和两种不同剂型的环孢素显示出不同疗效和安全性。出现这种差异，一种假设是普乐可复诱导的免疫抑制作用可能是通过神经钙蛋白抑制/阻断NF—AT的途径。事实上，普乐可复还可以阻断其他T

6、细胞激活途径包括细胞因子受体表达和细胞因子对靶细胞的影响。上述和另外的作用机制也许可以结识普乐可复在临床应用中疗效和安全性与环孢素的不同之处。　　普乐可复和环孢素作用的不同之处　　过去数十年中，由于分子生物学和免疫学的进展，对急性和慢性排斥反应进程的各个相关因素有了认识，因此现在对器官移植后免疫学因素的理解也逐步加深。大量体内和体外试验目前除了着力于进一步研究和比较普乐可复和环孢素通过神经钙调蛋白抑制途径，对体液免疫和细胞免疫产生影响的不同作用机制以外，还研究他们与联合使用的其他免疫抑制剂可能产生的药物相互作

7、用。最近的一些研究发现普乐可复和环孢素具有不同的作用机制[Slide].同时也试图解释有关临床应用的区别。以下是简要地说明。　　1.抗体形成以及它对移植后长期结果影响　　移植后直接针对HLA抗原和非HLA抗原形成的抗体已经证明与慢性移植物血管病变有关。第二章将着重阐述普乐可复和环孢素（传统制剂和微乳化制剂）在体液免疫反应中他们的靶抗原和不同的效应。这种机理上的差异，可以解释目前许多临床试验报道的普乐可复可以降低慢性排斥反应的发生率。　　2.活化T细胞的凋亡　　移植后通过凋亡的途径（程序化细胞死亡）不仅抑制供者

8、抗原特异性T细胞反应（如通过抑制IL-2）而且与供者抗原刺激T细胞的凋亡被认为是促进移植物耐受的可能机制。文章还讲述了IL-2合成抑制剂单独或与其它免疫调节剂一起造成凋亡的可能性。普乐可复上述途径的差异，支持了较少严重排斥反应发生的临床结果。　　3.ATP结合cassette蛋白系列　　疏水性复合物包括普乐可复和环孢素在穿越生物膜的转运时受p糖蛋白的调节，后者是一种ATP结合cassette蛋白家族