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1、HCV第一高变区的免疫学研究进展!堕垦皇塑堇20o9年4月第4卷第2期ChinMedBiotechnol,April2009,Vo1.4,No.2HCV第一高变区的免疫学研究进展安媛,修冰水,章金刚,邱艳HCV属黄热病毒科,感染人体后可引起机体免疫应答发生异常,导致组织损伤,形成慢性持续性感染,并能进一步发展为肝硬化甚至肝细胞肝癌.目前全世界约有1.7亿HCV感染者,约有75%左右的急性丙型肝炎患者转为慢性感染,其中10%～20%慢性丙型肝炎患者发展为肝硬化,1%～5%发展为肝癌llJ.丙型肝炎在治疗和预防方面具有很强的局限性,这主要是由于HCV
2、的高度变异性,其中位于E2NS1区N端第27位氨基酸的变异性最大,通常称之为第一高变区(hypervariableregion1,HVR1).研究证明HVR1中含有优势表位【2],其高度变异性也将对机体产生的针对HCV的细胞和体液免疫应答造成障碍.现本文就近年来有关HCV-HVR1的免疫学研究进展做一综述.1HVRI变异性对HCV-HVR1序列的动态研究表明,虽然此区域存在着很高的变异性,但是其氨基酸序列的变异还存在着一定的生物学限制性,这提示该限制性可能与一些未知的HVR1生物学功能相关【3],MeAllister等口】研究提示这种限制性可能与
3、HVR1抗原主要组织相容性复合体(MHC)的限制性有关;Frasca等_4】认为其可能与T细胞受体(TCR)的特异性相关;而Manzin等[51研究表明其可能与其他一些HCV宿主细胞对HCV的识别相关.受同一基因型HCV感染且体液免疫功能受损者,其HVR1区的变异性要低于免疫功能正常者;而未使用IFN治疗者,其HVR1区的变异性也要低于长期应用IFN治疗者,这提示HVR1区的变异能力与机体免疫系统及药物等选择压力有关l6J.Lu等对一只接种HCV-1后导致慢性感染的黑猩猩进行跟踪观察12年后发现,在该黑猩猩体内可分离出1a,1b,2a,2b,3a
4、la复合型共5种HCV-1亚型,而在最早期的样本中仅发现2个1a型,并且在12年间每个样本中都能检测到单一的HCV-1,但没有一个样本的序列与接种物的序列相同;此外,在这12年间,HVR1也发生了不规则变异,很少有相同的核甘酸和氨基酸序列,而在最后3年中,HVR1的变异速度减慢,并且主要型别的比率增大,符合较多的病毒载量和较少的氨基酸替换这一规律,同时HVR1的序列越来越类似于1a亚型的共有序列.实验表明HCV主要可在3种不同的水平发生变异:感染初期表现为亚型间变异,急性发作期表现为隔离群问变异,慢性感染期则表现为准种间变异J.?综述?2体液免疫
5、2.1HVRI的中和性抗原表位近年来的研究证明,HVR1是主要的中和抗原区段,含有重要的中和性抗原表位,能诱导宿主产生中和性抗体.抗病毒中和反应主要具有如下特点:①中和抗体主要影响病毒复制的早期阶段,即在病毒大分子合成之前发挥作用;②病原体具有一种或多种不同的抗原决定簇;③抗体对病毒的中和作用可以是可逆的非损伤过程,也可以是不可逆的损伤过程;④即使有过量的中和抗体存在,仍可能有一小部分病毒不被中和;⑤有时需要一些免疫调节因子(如补体,类风湿因子等)的协助,才可诱发有效的中和反应;⑥抗体的亲和力越高,中和作用越强,病毒越难重新激活.90%以上的慢性
6、丙型肝炎患者可以产生抗HCV-HVR1抗体,但由于HVR1高度变异,机体针对原HVR1抗原决定簇产生的中和抗体将无法对新型抗原表位进行识别和有效中和,而当宿主针对新型抗原表位产生应答时,HVR1又将继续变异,如此反复循环,最终导致持续感染】.因此,变异株不断逃避抗体的快速选择,使得体液免疫在很大程度上受到限制.HVR1位点的突变可使病原体逃避宿主的免疫识别,限制抗HCV-HVR1中和抗体介导的免疫反应,造成HCV的持续感染【1.慢性HCV感染者体内HVR1的变异速率明显低于急性HCV感染者,并且在免疫功能较低的患者体内HVR1的变异率也很低,这表
7、明在自然感染过程中HVR1的变异是由于机体免疫选择所导致而并非随机变异的结果n".国外有学者以合成肽库技术对HVR1的抗原表位进行测定后认为,可能存在2种类型的抗HCV-HVR1抗体:一种出现于感染早期,为针对HVR1N端序列而产生的株特异性抗体,它具有中和病毒的活性,与疾病自限性有关;另一种出现于慢性感染过程中,为主要针对HVR1C端序列构型表位而产生的非株特异性抗体,其可能缺乏或不具有中和作用[12-13].2.2体液免疫的交叉反应性2000年,Seigneurin—Venin等f14j发现天然的抗HCV-HVR1抗体的株特异性并不严格,其也
8、具有一定的交叉免基金项目:北京市自然科学基金(7082048):国家自然科学基金(30500476):国家高技术研究发展计划(863计划
