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1、HCV感染与肝细胞癌关系的研究进展72000年7卷3期7316BrimTA,eta1.AmJVetRes.1994;55:494~50119CialetMtetat.JVird,1998~72:9233~9246大理医学院微生物学教研室(大理671000)李建薏鞍迷浙江大学医学院传染病研究所刘克洲审棱,7乙[摘要]HCV是引起输血后病毒性肝炎的主要病原体,HCV感染者8O可发展为慢性肝炎?进而部分患者可发展成为肝硬化和肝细胞癌.越来越多的研究证实HCV是肝癌的最大危险因素.但目前HCV导致肝细胞癌的机理尚不清楚.本文从HCV分子病毒学特点,
2、可能的致癌机制,影响肝细胞癌形成的因素及采用的防冶手段等方面,对HCV感染与肝细胞癌关系的研究进展作一简要综述.丙型肝炎病毒(HCV)属黄病毒或瘟病毒属的正链RNA病毒,是一种主要经血传播的肝炎病原件,全世界大约有2的人被感染,每年新增无症状的HCV感染者为l～3人/10万,约80感染者发展成慢性肝炎,其中部分患者可发展成为肝硬化和肝细胞癌(HCC),而以干扰素为主的抗病毒治疗只能使l5～25病人获得持续的完全反应.随着乙肝疫苗的有效预防作用及广泛应用,HCV感染及其危害性尤显突出,因此HCV与HCC的关系也越来越受到国内外学者的重视.lH
3、CV的分子病毒学HCV由包膜,衣壳和核心三部分组成.最外层包膜来源于宿主细胞膜,其中相嵌有病毒基因组编码的E1及E2蛋白,衣壳主要由核心蛋白(C蛋白)构成,核心为一单股正链RNA.由于HCV在感染者血液中含量低及体外不易培养,因此要观察HCV病毒颗粒很困难,有学者通过电镜在体外培养的HCV感染的细胞株可看到病毒颗粒],呈球形,直径约50rim,能与抗HCV发生特异性反应,但未得到重复实验结果.HCV阳性血清采用蔗糖梯度分析法可在低密度(1.O6～1.13g/m1)及高密度(1.17～1.25g/m1)带检查出HCVRNA,认为前者是HCV与
4、低密度脂蛋白结合,而后者则是游离的病毒颗粒或HCV与免疫球蛋白结合形成的复合体.HCV基因组为一单正链RNA,长约9.5kb,两侧为5和3非编码区,中间为开放性读码框,编码一个含有三千多个氨基酸残基的多聚蛋白,通过细胞与病毒的蛋白酶裂解为结构蛋白C,E1和E2及非结构蛋白VS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A和NS5B.HCV基因组高度变异,尤其是HCV高度区(HVR)变异更大.根据Simmonds命名系统HCV分离株基因组核苷酸序列的同源性进行分类,有序列变异的大类称为HCV基因型,同一基因型内部密切相关者称为HCV基因亚型,从而将
5、HCV分为6种基因型(用l,2,3……表示)和多个基因亚型(用a,b,c……表示).往往不同国家和地区基因型优势有差异并且会发生改变.同时每个患者体内FICV准种(quasispecies)的变化及变异准种的区室化,使HCV极易逃逸机体免疫系统的识别一.由于HCV感染力弱,没有理想的细胞模型,除黑猩猩外也没有敏感可用的动物模型,因此HCV复制的分子机制至今未完全明了,而是依据黄病毒RNA增殖模型推论,以及用转一霉脚74基因细胞模型研究基因产物的功能及致病作用2I-ICY的致癌机理我国是肝癌的多发国家,大量统计学资料表明肝癌9O以上为肝细胞癌
6、,而HCC大多数以肝炎病毒为病因,在日本和西方一些国家HCV是肝癌的最大危险因素,我国目前仍以HBV为主要的致癌因素.由于HCV为RNA病毒,其核酸系列并不整合到宿主染色体内,因此导致HCC的机理与HBV不同.尽管设有HCV基因整合,但在肝癌组织内确证有HCV感染和复制,因而HCV所形成的蛋白可能是引起宿主细胞癌变的重要因素.2.1原癌基因和抑癌基因的改变.HCC发生是一个多步骤,多阶段的分子生物学过程+已发现HCC患者有染色体基因组改变,但目前尚未发现固定的变化类型.研究发现HCVC蛋白具有增强或抑制细胞基因转录作用"J.C蛋白与癌基因r
7、as协同作用可使大鼠胎纤维母细胞表现肿瘤基因表型C蛋白遂可以激活原癌基因C—myc启动子活性,且呈剂量依赖效应.P.的磷酸化状态可阻止细胞进人S期,抑制C—myc的表达及功能,因此野生型P.属抗癌基因,而许多由丙型肝炎发展为HCC的患者均存在P突变.Ray等学者发现c蛋白(特别是8O～122位氨基酸)可抑制P.启动子活性,使HCV感染细胞内Ps蛋白失去抗癌活性],并且P.突变体具有协助ras致癌作用.最近他们叉发现C蛋白还能阻止P下游基因P的活化,从而造成P:的水平过低或缺乏,使损伤DNA得以复制,导致染色体畸变和遗传不稳定性提高,因此C蛋
8、白抑制P"的活性可能是HCC发生的关键.正常细胞周期是由癌基因与抑癌基因调控的,两者作用维持着细胞增殖动态平衡,一旦这种平衡遭到破坏,就可能导致细胞癌变,因此HCV感染细胞,由于
