骨髓干细胞移植治疗心肌梗死对交感神经重构的影响

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1、骨髓干细胞移植治疗心肌梗死对交感神经重构的影响心肌梗死（myocardialinfarction,MI）已成为当今世界威胁人类健康的重大疾病之一，心肌缺血及心肌梗死后，心肌细胞坏死、凋亡造成心肌数目减少，心室重构促使心力衰竭发生。在急性心肌梗死幸存的人群中，50％以上仍死于致命的室性心律失常〔1〕。心肌梗死后存在着交感神经重构（remodeling）现象，表现为交感神经再生（nerveregeneration）和过度再生（hyperinnervation）。交感神经的过度再生与心梗慢性期室性心律失常和猝死的发生关系密

2、切。通过骨髓干细胞心肌移植术（transplantation），可增加有功能的心肌细胞数目，已在动物实验、临床应用中取得一定的成果。但骨髓干细胞心肌移植治疗对交感神经重构的影响的研究较少，笔者就此方面的研究现状展开综述。1心脏神经分布的特点心脏受交感神经及迷走神经双重支配，交感神经来自颈部及胸部交感神经节，节后纤维在心脏附近形成心脏神经丛，然后分布于整个心房，并跨过房室沟后分布在心室肌表面的心外膜层，并和冠状动脉伴行穿过心室壁支配心内膜〔2〕。而支配心脏的迷走神经节前纤维下行至心脏与心内神经节细胞发生突触联系，节后纤

3、维再支配窦房结、心房肌、房室交界、房室束及其分支。心室交感神经的分布要多于迷走神经的分布。心脏交感神经在心脏上的分布差异，同时也表现出明显的功能不对称性，刺激右侧交感神经，兴奋窦房结使心率加快，并降低了室性心律失常的易感性；刺激左侧交感神经使血压上升、心室收缩加强，同时使室颤阈值降低〔3,4〕。2心肌梗死后交感神经重构的影响因子心肌梗死时神经发生损伤，造成周围心肌去神经支配（denervation），急性心肌梗死后存在神经修复反应，表现为神经鞘细胞和轴突再生或过度再生。Hatikainen等〔5〕用123I-间碘苄胍

4、(123I-metaiodobenzylguanidine，MIBG)、123I-对苯基十五烷酸(123I-paraphenylpentadecanoicacid，pPPA)、99m锝-甲氧基异丁基异腈(Tc-99msestamibi，MIBI)作标记，对13例年龄在35～65岁之间首次心梗存活患者心梗后第3个月和第12个月分别进行单光子发射断层(singlephotonemissionputedtomography，SPECT)心肌显像，结果发现3～12个月梗死区内无交感神经再支配，而梗死区周围发生了交感神经的再生

5、。但也有研究报道心肌梗死后神经再生有差异。Cao等〔6〕发现MI后心肌梗死区及其周围神经纤维迅速消失，4天出现再生，3个月内神经再生最明显。心肌梗死后交感神经再生可能与梗死周围区组织水肿、缺氧、代谢活动增强及心肌局部或循环中增加的促进神经修复和再生的神经生长因子（nervegroRNA分析后发现急性心肌梗死后梗死区及非梗死的左心室游离壁均存在NGF及NGF的mRNA水平增加，但是梗死区比左心室游离壁表达多且早。开始NGF在NGFmRNA水平未上抬之前就出现高度集中，考虑此时NGF是从心脏受损伤细胞释放所致而非立即合成

6、的。MI后3天到1个月左侧星状神经节NGF水平均增加，而左侧星状神经节未检出NGF的mRNA明显增加，此时交感神经节高水平表达NGF可能是由于轴浆逆转运的结果，从而诱发神经再生重构。Abe等〔8〕用冠脉输入外源性的NGF在主要的心肌缺血再灌注期保护心脏交感神经缺血性神经顿抑，用NGF抗体阻断外源性NGF后出现相反的结果。Oh〔9〕等发现心肌梗死周围区选择性上调NGF、胰岛素样生长因子、白细胞抑制因子、转化生长因子-β3、IL-1α，而远隔区低于周围区，心肌梗死周围区和远隔区均有交感神经生长，而在外层横断环更密集。以上

7、均说明神经生长因子在MI后神经重构的重要因素之一。Zhou〔10〕进一步研究发现心脏中神经生长因子受体主要是低亲和力受体p75NTR，并且推测该受体在心脏交感神经生长中起到一个重要的作用，且p75NTR可能是控制MI后神经再生重构的新靶点。2.2细胞粘合素（TN）TN是一种细胞外基质蛋白，是重要生物活性蛋白质分子，包括众多不同的TN蛋白成员（如TN-X，TN-C，TN-R等）。TN源于神经胶质细胞，与神经系统的发生、发育和再生具有密切关系。研究〔11〕发现在正常心脏及MI后心室心肌中TN和心脏交感神经均并存，并且指出

8、TN-X不仅在正常心脏神经中表达，且在患者MI后交感神经重构中存在。Pak〔12〕在MI模型上将间质干细胞移植到梗死区，发现试验组神经异常增生较对照组明显，且TN-C及TN-R表达也增多，推测TN的作用可能是使细胞外基质适当的重构从而有利于神经生长。2.3生长相关蛋白-43（GAP-43)GAP-43是一种神经元特异性蛋白，由神经元胞体合成，广