用于冠状动脉支架内再狭窄的西罗莫司类药物的研究进

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1、用于冠状动脉支架内再狭窄的西罗莫司类药物的研究进【摘要】随着经皮冠状动脉介入术在临床治疗上的广泛应用，支架内再狭窄已成为制约该技术发展的一个重要因素，药物洗脱支架的问世给这一临床难题带来了新的曙光。本文对目前广为关注的洗脱支架涂层药物西罗莫司及其衍生物的研究进展作一综述性的回顾。【关键词】冠状动脉狭窄；西罗莫司；衍生物；药物洗脱支架；再狭窄ABSTRACTAlongajorlimitationtotheeffectivenessofthetherapy.Ho.Thispapermainlyintroducesthere

2、searchadvancesofsirolimusanalogsaselutingstentdrugs.KEYC)的增殖和平滑肌细胞向损伤部位迁移，在血管损伤后将陆续发生一些细胞和分子反应。支架置入导致血管壁纤维的弹性回缩，内皮细胞的损伤以及血管内膜下组织的暴露将导致血小板的黏附和聚集，纤维蛋白原在表面聚集和血栓形成，血栓的形成可以进一步导致SMC的迁移和增殖，活化的血小板释放的丝分裂原和趋化性因子也将刺激SMC向损伤部位的迁移和增殖。同时，血管受损后骨髓细胞也促进了平滑肌细胞的迁移和增殖。在这一过程中，除了血管SM

3、C参与外，大量白细胞与内皮下基质的黏附及向新生膜的浸润也对新生内膜的形成和维持发挥了重要的作用。血管重塑主要在冠状动脉支架内再狭窄形成的晚期发挥作用，晚期血管壁中层内大量纤维组织增生，使血管壁硬化，顺应性降低，促进了ISR的发生。在组织学上，血管内再狭窄与PTCA的再狭窄机制是不同的，后者主要包括早期的弹性回缩、血管重塑和新生内膜的增生［4］。针对支架内再狭窄的治疗，临床上已采用多种治疗技术，如球囊扩张术、切割球囊、冠脉旋磨术、定向冠脉斑块旋切术、准分子激光冠脉成形术和放射治疗等，疗效各有不同，除放射疗法外，其余技术都

4、对预防支架内再狭窄无明显作用，虽然放射疗法作为一种非药理学的抗增殖方法降低再狭窄的应用前景良好，但是晚期支架内血栓形成等不良效应却限制了该方法的应用，采用放射疗法对患有不寻常的支架内血栓形成的患者进行治疗，结果表明放射疗法将可能损伤血管壁使支架内皮化的能力，故目前防治措施研究的热点主要为冠状动脉支架内再狭窄ISR的预防手段。在过去的研究中，解决支架内再狭窄的努力主要集中在改进支架的设计，提高介入操作水平以及全身用药治疗等方面。但是到目前为止，尚无大规模临床试验的证据表明全身用药可降低支架内再狭窄率，全身用药不能得到满意

5、结果的一个可能原因是，药物在病变血管处不能达到有效的治疗浓度，然而局部给药则可以克服这一难题，它能够直接作用在损伤的准确部位，使其局部组织浓度高，药物对全身的影响小且减少了全身的毒副作用，由此针对ISR的发生机制、能够干扰细胞增生及抑制损伤介导的各种因子作用的药物洗脱支架脱颖而出。2药物支架药物涂层支架即是以支架作为携带药物的载体，将抗血栓和抗增殖药物包被于冠状动脉支架上，当将其植入冠脉后，药物就在局部以“洗脱”的方式缓慢释放，它既可以为支架植入部位提供足够治疗浓度的药物，又可以避免由于血药浓度过高而引起的全身不良反应

6、，降低再狭窄率，是一种颇为理想的治疗方式。目前可用作药物涂层支架上的常用药物［5］主要包括：糖皮质激素抗炎药、抗血栓形成药和抗增殖药物三类。前两种药物的应用效果不是很理想，故研究较少；后一种药物如紫杉醇和西罗莫司及其衍生物在动物实验及其临床研究中抗支架内再狭窄的效果良好。现主要介绍西罗莫司及其衍生物类药物在预防支架内再狭窄方面的研究进展，其结构如图1所示。2.1西罗莫司西罗莫司又名雷帕霉素(rapamycin)，是20世纪70年代初由加拿大yceshygroscopicus)培养液中分离出来的31元大环内酯类抗生素，1

7、989年美国实验生物学会联合会证实其具有免疫抑制作用并开始作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用，1999年正式作为器官移植抗排斥药物通过FDA批准投放市场。近年的研究表明西罗莫司在预防同种异体肾移植术后排斥反应、各种支架管置入导致的血管再狭窄及其抗肿瘤方面具有重要作用，是一种细胞抑制剂，具有较强的免疫抑制作用和抗细胞增生作用，无细胞毒性作用，对血管壁的愈合不产生影响。Poon等［6］报道西罗莫司通过阻止细胞有丝分裂过程中G1期向S期转化，在体外可抑制人和大鼠的血管平滑肌细胞的增殖。它与胞质受体FK506结合蛋白FK

8、BP12结合，特异性作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)，使mTOR羧基末端发生磷酸化反应，失去分解活性，阻断细胞周期G1期向S期的转变，抑制细胞增殖和迁移。同时它还具有减少局部血管壁细胞因子的产生和炎症细胞的激活，抑制细胞凋亡，促进血管损伤部位重新内皮化等作用。西罗莫司具