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1、β——内酰胺类抗生素的药理研究进展l3一一内酰胺类抗生素的药理研究进展张继明(天津工业大学材料化工学院300160)【摘要】介绍口.内酰胺类抗生素的基本药理作用及相关药效机制.并简单介绍p.内酰胺类抗生素的研究现状.为新型p一内酰胺类抗生素的研制开阔思路.【关键词】0内酰胺类抗生素;青霉素头孢菌素p一内酰胺类抗生素(1actamantibiotics)是指化学结构中含有四个原子组成的一内酰胺环的一大类抗生素.根据p一一内酰胺环是否连接有其他杂环以及所连接杂环的化学结构差异,口一一内酰胺类抗生素又可以分为青
2、霉素类(penicillins),头孢菌素类(ceph—alosporins),以及非经典的p一一内酰胺类抗生素.这类药物抗菌活性强,毒性低,构效关系明确,品种多,抗菌范围广,临床疗效好.自2O世纪40年代投入使用以来,一直是应用广泛和重要的一类抗生素.本文就p一内酰胺类抗生素近年的研究进展做以下综述.一,p.内酰胺类抗生素的作用机制该类抗生素主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥作用.细胞壁是微生物细胞外的保护层,它决定着微生物细胞的形状,保护其不因内部高渗透压而破裂,细菌细胞壁的主要成分是黏肽,由乙酰胞
3、壁酸,乙酰葡萄糖胺和多肽线形高聚物经交联而成,而p.一内酰胺类抗生素与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合,抑制细菌细胞壁黏肽的生物合成,导致细胞壁缺损,外环境水分渗入,菌体膨胀裂解,同时借助细菌自溶酶溶解而产生抗菌作用.由于哺乳动物细胞无细胞壁,不受口一一内酰胺类抗生素的影响,故对人体的毒性小.还有繁殖期细菌需要合成大量的黏肽,故p一一内酰胺类抗生素属于繁殖期杀菌剂.二,青霉素类青霉素类的基本结构是由母核6..氨基青霉烷酸(6一一a—Inino—penicillanic,6.一APA)及侧链酰胺结构组成.p
4、一一内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构.革兰阳性菌细胞壁黏肽含量高(60—95%),菌胞浆内渗透压高,所以青霉素对革兰氏阳性菌作用强.革兰氏阴性菌的细胞壁黏肽含量低(1O%),其外层为脂蛋白磷脂和脂多糖,青霉素不易通过,且革兰氏阴性菌胞浆内的渗透压低,青霉素对革兰氏阴性菌作用弱.2.1天然青霉素青霉素通常通过发酵的方法进行制备,从发酵的途径得到的天然青霉素至少有五种不同的结构组分.在五种天然青霉素中,青霉素G的含量最高,疗效最好.青霉素K体外的抗菌活性比青霉素G强,但不稳定,进入人体后,效果就不如青霉素G
5、.青霉素V是用于临床的另一个天然青霉索,耐酸.可口服给药.口服青霉素遇胃酸易分解,吸收少而不规则.肌内注射吸收迅速完伞,约30min血药浓度即达峰值.能广泛分布于全身各处,但在各组织中的浓度有较大差别,不易透过血脑屏障,骨组织和脓液腔中,脑膜炎使用大剂量可使脑脊液中达有效浓度.青霉素主要以原形迅速经肾排泄,其中10%经肾小球滤过排出,90%经肾小管分泌排出.一次给药有效作用时间可维持4一一一6小时.青霉素为杀菌药,由于其高效,低毒,价廉,目前仍为敏感菌感染的首选药.主要用于大多数的革兰氏阳性细菌,阴性球菌
6、及螺旋体.最主要的不良反应是过敏反应,以皮肤过敏反应和血清病样反应较多见,停药或服用Hl受体阻滞药可消失,严重者可出现过敏性休克,在抗生素中发生率最高,若抢救不及时,可致呼吸困难和循环衰竭,死亡率可达10%.为防止过敏反应的发牛,应用青霉素时应详细询问病人有无药物过敏史,并作皮肤过敏试验.2_2半合成青霉素侧链经结构改可形成各种半合成青霉素类.这类半合成的青霉素类由于具有不同的侧链结构,因而在抗菌活性,药理学特性以及对灭活青霉素酶(p..内酰胺酶)的敏感性都有很大的差别.这些半合成的青霉素类口服能吸收者吸
7、收后均广泛的分布于全身.它们分别具有耐酸,耐酶,广谱,包括抗革兰阴性细菌.如阿莫西林,氨苄西林等.三,头孢菌素类头孢菌素类抗生素是由头孢菌素的母核7一一氨基头孢烷酸(7一ACA)连接不同侧链而制成的半合成抗生素.其化学结构含有与青霉素相同的口一.内酰胺环.头孢菌素类发展极快,家族众多.头孢菌素抗菌机制与青霉素相似,通过与细胞膜上另一种PBPs结合而呈现杀菌作用.具有抗菌谱广,杀菌力强,与青霉素仅有部分交叉过敏性,对胃酸及对p一一内酰胺酶有不同程度的稳定性,过敏反应少等优点.常见的不良反应有过敏反应,如皮疹
8、,药热,血管神经性水肿或血清病样反应,偶见过敏性休克,与青霉素类有部分交叉过敏反应,必要时应做皮试,此外还有肾损害和胃肠反应.目前,头孢菌素已由第一代发展到第三代,抗菌谱逐步扩大,抗菌活性不断增强,对口.一内酰胺酶更稳定.但现有第三代头孢菌素在抗菌性能方面仍存在缺点,主要有:1抗格兰阳性菌的作用较差,不如第一代,第二代头孢菌素.2对铜绿假单胞菌与厌氧菌的作用仍不理想.面对这些缺点,近年的主要研究动向为:1提高抗格兰阳性菌,铜绿
