动脉粥样硬化治疗的探索与展望

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1、动脉粥样硬化治疗的探索与展望目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S动脉粥样硬化斑块的不定时破裂──动脉粥样硬化真正的危害斑块进展的终点：心血管事件的发生NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不

2、稳定心绞痛心肌梗死猝死稳定性心绞痛稳定斑块的进展过程斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂质核薄纤维帽该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。不稳定斑块的特征从不稳定斑块过渡到稳定斑块无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管腔巨噬细胞淋巴细胞纤维帽“易损”斑块脂质群纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集↓血管紧张素Ⅱ↓胰岛素抵抗？↓氧化应激？↓血压测定可能是“稳定”粥样斑块

3、动脉粥样硬化发病机制的探索脂质浸润学说Virchow1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。损伤应答学说Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。炎症学说Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。氧化学说Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬

4、化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关LDL-C沉积于动脉内膜下──动脉粥样硬化进程的始动环节LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰LDLPDGFFGFM-CSFEF-1细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-ALDL-C

5、在动脉粥样硬化形成中的作用炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨斑块破裂/血栓形成

6、正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展，甚至逆转斑块呢？LDL-C↑ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-Cmg/dL(mmol/L)事件率(%)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)8

7、0(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)6二级预防一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl循证研究奠定了他汀在冠心病防治中的基石地位针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更