慢性放射性肠炎的发病机制及临床治疗综述

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1、慢性放射性肠炎的发病机制及临床治疗综述　　慢性放射性肠炎（chronicradiationenteritis,CRE）是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症之一，可累及小肠、结肠及直肠；常发生于放疗结束后数月乃至数年。病理表现为血管硬化及进行性的肠壁纤维化。临床表现为反复发作的便血、腹泻、腹痛，严重者出现肠梗阻、肠穿孔等。　　本文就CRE的流行病学，发病机制及临床治疗等综述如下。　　1流行病学　　　　ShadadAK等[1]的统计表明，放射治疗在肿瘤的治疗中发挥着关键性的作用，约70%的肿瘤病人接受过放射治疗，随着放射治疗在恶性肿瘤中

2、应用的普及，放射性肠炎的发病率呈现逐年增加的趋势[2].国内的有关统计数据表明，CRE的发病率约为8%.有研究证实，根据肿瘤及放疗的方式不同，CRE的发病率约在8%~13%;英国科学家Kalaisel-vanR等[3]的最新临床统计表明，接受过盆腔肿瘤放疗的病人，其放射性肠炎的发生率可高达20%.　　CRE多发生在放射治疗的后期、结束、结束几个月后，多数的结论认为，CRE的发病期应在放疗发生后的6~24个月[4].引起肠道放射性损伤的最低照射量差异很大，主要与下列因素有关：（1）照射的强度、时间：以腹盆腔区放疗为例，如果在4~6周内给予45Gy以下的

3、总的放射剂量时，CRE的发病率不高，而一旦剂量增加至50Gy以上，其发病率就显着增加，可达8%,放射性肠炎的发病率与放射的总剂量呈现正相关；（2）不同部位的肠道对放射的敏感性不同：其敏感性的强弱排序为：直肠、乙状结肠、横结肠、回肠、空肠、十二指肠。主要原因：①距离放射源的远近不同：因妇科宫颈的肿瘤及膀胱的肿瘤常进行放疗，且直肠紧贴宫颈和膀胱，故放射性直肠炎的发生率较高。②肠管的活动度不同：末端回肠及远端结肠离盆底较近，故其发生辐照损伤的概率也较高。当腹腔内有炎症或者有腹腔手术史时，其部分小肠常粘连于盆底，故这部分肠管发生放射性损伤的概率也较大。（3）

4、不同个体的敏感性不同：有血管病变的患者，其发生放射性肠炎的概率要高于没有血管病变的患者。女性、体弱者及老年患者，其放射性肠炎的发生率明显要高。　　2发病机制　　　　CRE主要是由于电离产生的自由基对肠黏膜细胞的损伤导致的，造成的损伤主要包括：肠上皮细胞增生受抑制，肠黏膜下小动脉受损及肠壁组织慢性纤维化；根据其发生的时间先后顺序，CRE的病理生理过程可大致分为起始阶段、放大阶段及修复阶段3个过程。　　2.1起始阶段　　　　辐射对细胞的损伤可以是直接的，如直接引起DNA链断裂，或间接通过作用于细胞水分子，产生大量的自由基（freeradical）,主要包

5、括活性氧（ROS）及羟自由基（OH）等。自由基的大量产生不但可以作用于细胞膜，导致细胞膜脂质双分子层崩解，还可损伤线粒体，造成线粒体内呼吸链断裂，释放更多的自由基，导致细胞损伤，甚至DNA损伤。　　此时，细胞内存在的抗氧化物质如氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽（GSH）和维生素C等被激活，开始发挥其抗氧化效应[5].辐照早期，生物体内的抗氧化物质被大量消耗，而此时通过补充外源性的抗氧化物质被认为是防治辐照损伤的有效手段。动物实验证实，辐照6h后，小肠黏膜上内皮细胞内的Mn-SOD表达增高，而4

6、天后其表达逐步减弱[6].抗氧化反应元件（ARE）是顺式作用增强序列，位于抗氧化和解毒相关基因的调节区域。氧化应激状态下，ARE与转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）结合，调节多条抗氧化细胞保护途径。电离辐射照射4天后，当Mn-SOD表达减弱时，Nrf2延迟表达，以对抗延长的氧化应激，并促进组织修复[7].然而在基础状态下，Nri2与还原氧化敏感的连接蛋白结合，被迅速泛素化并降解[8].　　2.2信号产生与放大阶段　　　　在这一阶段，因辐照导致炎症细胞、促炎因子及炎症信号等产生，各分子间不断相互作用，形成复杂的X络，导致炎症反应放大，产生瀑布样效

7、应.电离辐射本身、ROS和DNA链断裂均可引起信号传导，多种信号通路参与电离辐射后的信号传导，NF-κB被认为是核心，是黏膜炎产生的开关[9].　　辐照发生后，NF-κB从胞浆移入胞核，调控促炎细胞因子、促血管生成的细胞因子、生长因子、趋化因子、免疫球蛋白、凋亡和早期反应相关细胞因子基因的转录，而这些基因的转录参与辐照后肠黏膜的损伤修复作用。NF-κB受到多种转录因子的调节，例如Toll样受体（TLR）、过氧化物酶体增生物激活受体（PPARs）、信号传导蛋白和转录激活物（STAT3）、p53和β-链蛋白等

8、。　　信号起始后，马上有超过200个黏膜炎相关基因转录被上调，体现了放射性黏膜损伤的炎症本质，而炎症细胞不断