睫状神经营养因子及受体的研究进展论文

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1、睫状神经营养因子及受体的研究进展论文关键词：睫状神经营养因子受体基因表达摘要睫状神经营养因子（TF）自70年代发现以来倍受重视，其对神经细胞的生长、分化具有明显的营养作用。有关TF及其受体的组织分布、蛋白质和基因的分子结构、生长学活性、表达调节等的研究取得了新的进展并展现了临床应用前景。1956年Cohen纯化出第一个神经营养因子——神经生长因子（NGF），随后陆续发现了脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）、神经营养因子-4/5（NT-4/5），构成了神经营养因子（NT-Fs）家族，它们对神经细胞生长、分化有重要作用。睫状神经营养因子（ciliaryneur

2、otrophicfactor,TF）因最初从鸟的睫状神经节中提取出来，可维持副交感神经节活性而得名，它不属于NTFs家族成员，与其无同源性.freelRNA水平最高，其他依次为后脑、中脑、丘脑、下丘脑、纹状体、海马、皮质和嗅球，且脑脊液中也存在可溶性TFR-α，在外周组织中以胃髓肌TFR-αmRNA水平最高，其次为皮肤、肺、肠、肾、肝、脾和胸腺。周围神经系统的交感神经节、副交感神经节均存在TFR。2TF和TFR的分子结构⑴人类TF（hTF）hTF分子质量为（20-24）×103（20－24kD），酸性蛋白质，仅在第17位有一个Cys，分子内无二硫键、也无N-糖基化位点和信号及肽，属

3、于细胞内蛋白质，而非分泌蛋白质，与LIF、IL-6、OSM、GOSF等可能同属一个家族，富含α-螺旋结构，具有相似的四螺旋束样空间结构。有A、B、C、D等4个螺旋结构，其C端形成松散的转角和无规则卷曲，B螺旋结构后段和C螺旋结构可能形成蛋白质的疏水核心3。⑵TFRTFR分子质量52×103（52kD）,是由三个亚基（TFR-α、LIFR-β和gp130）构成的复合体。TFR-α是TF的特异结合蛋白质，如果缺损，gp130将与LIF结合，而不与TF结合；人与大鼠TFRα的氨基酸序列有94%的同源性，属非跨膜蛋白质，其借糖基-磷脂酰肌醇键（glycosyl-phos-phatidyli

4、nositollindage,.freelRNAT蛋白质水平较高有关；利用同源重组技术修饰TF基因（基因打靶技术）使其失活，可导致动物先天性运动神经元变性、死亡11；如果修饰TFR-α基因，小鼠则于出生后24h内死亡，基段神经核细胞脱失56%12。据此，可推测还存在另一未发现的TF，其生物活性大于已发现的TF。4.2影响非神经组织TF属于细胞因子大家族的成员，因此它对非神经组织生理、病理过程也有调节作用。体外实验证实，TF能够微弱抑制外周血单核细胞产生IL-8和前列腺素E2，加入TFR-α后TF的这种抑制作用大大加强13。此外，TF能抑制胚胎多能干细胞的分化11，诱导肝细胞表达急性

5、反应蛋白14，皮下注射TF可预防失神经支配的肌肉发生萎缩15，16。4.3营养的协同作用目前所知神经营养因子与神经元的关系并非一一对应，一种神经营养因子可作用多种神经元，一种神经元接受多种营养因子的营养、调节、而且神经营养因子之间存在协同作用。培养的运动神经元基质中加入BDNF或TF均能使胞内CHAT水平升高，联合应用更加明显，进一步研究发现单独作用BDNF或TF均不能阻止RNA，须至第4天才能测出，提示TF较少参与调节围产期神经系统的生长、发育3；至第2周坐骨神经内TFmRNA和蛋白质均急剧升高，达原来的30倍18。5.2神经元活动调节Rory在1993年发现，感觉、运动神经元能

6、以轴突逆转运TF至胞体，当神经受到损伤时这种逆转运将迅速增多19，这一反应可被外源性LIF抑制；因此可推测，TF的逆转运由膜受体倡导。神经损伤后雪旺细胞提高TF地表达，大脑中动脉缺血后缺血脑皮质和海马区的TF水平明显升高20。故TF有损伤保护因子之称。新生大鼠骨髓运动神经元胞体对轴突损伤反应敏感，容易导致胞体变性、死亡，但生后3周这种易感性明显减弱，可能与此时雪旺细胞TFmRNA和蛋白质水平较高有关。6TF的医用研究现状与前景随着研究不断深入，已逐步认识到TF的医用价值，并已开始应用于临床。TF目前主要应用于治疗运动神经元疾病如肌萎缩侧索硬化（ALS）。动物实验研究显示，TF有良好

7、的促运动神经元生长作用，对外伤后运动神经元胞体的变性、死亡显示出明显的预防作用；Sendtner发现，TF能够提高纯合子pmn/pmn小鼠面神经运动神经核神经元数量和膈神经的神经轴突数量21。但临床应用的效果却并不令人满意；一组临床研究显示，730例ALS病人分3组分别给予TF30μg/kg、15μg/kg及安慰剂；每周3次皮下注射，治疗9个月，结果显示，死亡率、并发症和肌肉挛缩在治疗组与对照组无明显差异22。另一研究发现，570例ALS病人经0.5、2、5、μg/k