多巴胺受体与药物依赖的相关研究进展论文

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1、多巴胺受体与药物依赖的相关研究进展论文多巴胺(dopamine，DA)是中枢神经系统的主要神经递质，广泛存在于中枢和外周组织,并在中枢和外周组织的不同部位被合成。它控制着运动，认知，情感，正性强化，摄食，内分泌凋节等许多功能。多巴胺作为一种内源性神经递质,主要通过多巴胺受体（DAR）发挥作用。多巴胺受体调控椎体外系的运动功能,精神活动,脑垂体激素的分泌和心血管功能;另外还参与中枢催吐,胃肠道功能,眼内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体被抑制或激动后,在中枢神经系统、心血管系统等部位的生理和病理过程中发挥重要作用。在过去的30多年中.freelRNA的生成量。D2受体拮抗剂(如Hal

2、dol)明显阻滞动物自身给药的奖赏效应和减弱条件位置偏爱(CPP)。同样有实验证明D2受体在阿片戒断过程中参与运动增强效应，在阿片戒断状态下给予D2受体激动剂，可明显增强运动效应，而给予D2样受体拮抗剂可减弱运动强化效应。通过对多巴胺D2受体基因敲除的小鼠的研究，证实D2受体基因缺失小鼠在条件位置偏爱（CPP）中吗啡奖赏效果完全被抑制，然而，吗啡躯体戒断反应并没有改变。VolkoRNA比值比正常人群高6倍。D3受体激动剂可以抑制吗啡引起的运动增强效应，延缓吗啡耐受形成，但不能改变吗啡形成躯体依赖的特征。其中D3受体激动剂7-OH-DAPT可以在本身没有强化效应的剂量时抑制可卡因诱导的

3、大鼠自身给药行为,并且这种降低行为与该药结合D3受体的亲和力相关。研究表明在过量服用可卡因者的纹状体和黑质中，7-OH-DPAT与D3受体的结合率比同年龄匹配组和无药对照组高1～3倍。证明慢性给予可卡因已引起中脑边缘DA通路的D3受体功能和形态发生适应性变化，因此产生了相应的成瘾行为和成瘾状态。在D3受体拮抗剂的研究中发现，选择性D3受体拮抗剂NGB2904可以抑制可卡因静脉给药后的维持以及可卡因诱导的复吸行为，也抑制成瘾药物引起的脑内电刺激奖赏(BSR)。这说明NGB2904或其他的选择性D3受体拮抗剂可以控制用药的动机行为或成因药物的复吸。Pilla等研究已证实D3受体部分激动剂

4、BP-897可降低戒断过程中可卡因相关性暗示诱导的大鼠摄药行为，但对药物激发的复吸没有作用。在评价可卡因药物依赖的动物自身给药实验中，预先给予D3受体选择性激动剂pramipexole、quinelorane或PD128907，都可以剂量依赖地增加自身给药间隔时间，而减少建立可卡因自身给药实验所需的可卡因剂量，说明D3受体具有增强可卡因的奖赏效应，即具有潜在的药物替代效果。3.3D4受体D4受体在脑内的分布量与D3受体相近，较多分布在大脑皮质额叶、中脑、杏仁核等处，但远远低于此处的D1、D2受体，在纹状体和嗅结节呈低密度分布。RuhinsteinM等研究发现，D4受体与人的基础活动密

5、切相关，D4受体敲除的小鼠基础活动下降，对D4受体激动剂氯氮平的敏感性也降低，而对阿片类、可卡因、甲基苯丙胺等引起的运动活动刺激更加敏感。D4受体可能在苯丙胺导致的行为敏感化中起重要作用：一些新近发展的D4受体拮抗剂，如L-745870不能够削弱苯丙胺导致的敏感化和APO导致的刻板活动，但是和其它一些D4拮抗剂CP-293019、U-101387一样可以反转苯丙胺导致的前脉冲抑制的阻断。用强的选择性D4受体拮抗剂如PNU-101387G预处理也可以阻断苯丙胺的敏感化作用。D4受体基因中存在10多种多态性，且在不同人群中存在较高的变异度，而这种多态性可能影响D4受体的功能。D4受体的等

6、位基因结构异常与儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)有关。调查发现高达50%的ADHD患者合并有物质滥用障碍，ADHD是物质滥用障碍的独立的高危因素。还有研究发现，人群中携带有D4VNTR(数目可变的重复序列)长等位基因比那些不携带者对海洛因有更强的渴望，表现DRD4VNTR可能是一种促使复发成瘾的危险基因。此外还发现，去甲肾上腺素和肾上腺素对D4受体存在激动效应，这提示在不同单胺神经传递系统存在交叉反应。综上所述，多巴胺D1-D4受体都参与药物依赖，但是参与的过程有所不同，重要性也有差异：D1、D2受体都可能参与药物依赖的强化、奖赏、动机调控、运动效应和行为敏感化，但D1受体可能更多地

7、参与奖赏介导的动机调控，而D2受体可能更多地参与药物的强化和药物依赖的获得。D3和D4受体也都参与成瘾过程。这些研究结果表明药物依赖不只有某个特定受体亚型参与，而是多受体亚型共同参与的结果，但是不同的多巴胺受体亚型因为其分布、细胞内信号转导过程等不尽相同而在药物依赖中的作用有所差异。此外，无论是多巴胺受体的完全拮抗剂还是完全激动剂，都不能够有效的治疗药物依赖。所以当前研究方向集中在寻找选择性的多巴胺受体部分激动剂或拮抗剂，还有人提出使用部分激动剂来尽量减少