终末期肾病继发高磷血症所致血管钙化的研究进展

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1、终末期肾病继发高磷血症所致血管钙化的研究进展【关键词】血管钙化;高磷血症;终末期肾病　　血管钙化是终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)的早期严重事件，也是终末期肾病患者心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因[1]。研究表明很多因素如炎症、不当的VitaminD治疗、高磷血症等都会引起血管钙化，其中Raggi等发现高磷血症是血管钙化的一项独立危险因素。Hrucka等研究发现控制血清磷水平可以减少血管钙化。因此，揭示终末期肾病患者高磷血症与心血管钙化的关系尤为重要。　　1血管钙化　　1.1血管钙化的特点钙在人体内以离子钙和结合钙存在，渗透于所有组织细胞中;但在某些因素

2、作用下钙盐析出并沉积于组织，则称为病理性钙盐沉着如血管钙化。血管钙化是指发生于心血管系统软组织的不适当的生物钙化。典型的异位钙化常为磷酸钙矿物质(大多为羟磷灰石)在心血管组织(包括动脉、心脏瓣膜和心肌)中沉积。　　目前的研究证实，54%～100%(平均83%)的慢性肾衰患者有不同程度的血管钙化，血管钙化程度越严重，病死率越高[2]。血管钙化按累及血管壁的不同区域分为2种：内膜钙化和中膜钙化。前者多见于大血管和冠状动脉，与内膜增生和粥样硬化斑块形成有关，钙盐结晶呈散在点状分布，主要为小而弥散分布的羟磷灰石晶体钙沉积，后期可导致阻塞性冠状动脉疾病，心绞痛和心肌梗死等;后者又称为Monckeberg

3、’s钙化，表现为沿中膜弹力层线性沉积的羟磷灰石结晶，多见于衰老、糖尿病患者的远端血管和慢性肾衰患者。内膜钙化和中膜钙化可以单独出现，也可以混合出现。　　1.2血管钙化与骨的形成过程相似很长时间以来，血管和软组织钙化一直被认为是被动、不可调控的过程，代表了退化的、不可逆转的衰老过程。近年的研究却发现血管钙化是一个主动的可调控的过程[3]。血管平滑肌在许多因素的刺激下有能力转化为成骨/软骨细胞样表型，这一假设得到了越来越多的研究支持，第一，临床和组织学研究发现钙化血管的结构类似于骨和骨髓;第二，在血管壁上发现与骨相同的钙磷结晶-羟基磷灰石;第三，在钙化的血管壁上发现了基质小泡(matrixvesi

4、cles)，其为正常骨钙化形成的最初位点;第四，通过免疫组化及原位杂交的方法可在动脉粥样斑块上发现骨相关蛋白，包括胶原蛋白Ⅰ(骨细胞外基质中的主要胶原成分)和一些非胶原性骨基质蛋白如骨形成蛋白-2(bonemorphogenicprotein-2，BMP-2)、骨钙素(osteocalcin)、基质GLA蛋白(matrixGLAprotein，MGP)、碱性磷酸酶等。　　2高磷血症与终末期肾病时的血管钙化　　大量临床研究显示终末期肾病患者的心血管钙化与高磷血症有关。Block等分析了6407例血液透析的患者，39%的患者血磷水平高于2.1mmol/L，血磷每上升0.32mmol/L，相对危险度

5、增加了6%。在纠正了伴发病、营养参数等指标后，血磷高于2.1mmol/L者与血磷在0.78～2.1mmol/L者相比，死亡危险度增加27%。钙磷乘积大于72mg2/ml者与钙磷乘积为42～52mg2/ml相比，死亡危险性增加34%。　　终末期肾病患者冠状动脉钙化广泛存在[4]，且钙化程度严重，进展更快，发生年龄更小。Raggi等对205例冠状动脉和主动脉钙化患者的多元回归分析显示血磷水平是预测冠状动脉钙化的独立因素，其中血磷浓度每增加0.3mmol/L对冠状动脉钙化造成的危险性相当于增加2.5年的血透时间。临床和动物研究显示控制高磷血症可以减轻主动脉等大动脉的血管钙化。　　3高磷血症在终末期肾

6、病中致血管钙化的作用机制　　目前认为血管钙化的发病机制复杂，涉及多个方面，但仍不十分清楚，可能是若干不同、相互联系的作用机制引起的主动调节过程[5]。较为明确的血管钙化形成机制有4个方面：第一，细胞死亡提供丰富的膜碎片磷脂和凋亡小体作为磷灰石形成核，特别是像动脉粥样硬化病这样细胞坏死和凋亡普遍的现象。第二，人类和大鼠的遗传结果已决定血管正常表达抑制血管矿化的物质如焦磷酸盐及MGP，缺乏这些分子导致自发性血管钙化和增加死亡率。第三，一些骨蛋白如骨桥蛋白、骨钙素、BMP-2，基质小泡及成骨/软骨样细胞等在血管钙化损害处发现，提示骨形成机制在血管钙化的形成中起重要作用。最后，钙、磷及钙磷乘积水平升高

7、促进磷灰石核化和结晶生长，可能通过上述某一机制加剧血管钙化的启动。　　3.1血管钙化与基质小泡、细胞凋亡在软骨和骨中，钙化的核心是基质小泡[6]，直径为30nm～1μm等，是一种小的亚细胞残余，被认为是骨、软骨中钙盐结晶的发生部位，也是钙化形成初期的重要结果和功能单元。骨形成时，软骨细胞、骨细胞及周质细胞在将要发生钙化的区域，以出芽方式生成基质小泡。其过程大概包两个阶段：第一阶段为钙离子、磷酸根基