终末期肾病继发高磷血症所致血管钙化的研究进展论文

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1、终末期肾病继发高磷血症所致血管钙化的研究进展论文【关键词】血管钙化;高磷血症;终末期肾病血管钙化是终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)的早期严重事件，也是终末期肾病患者心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因1。研究表明很多因素如炎症、不当的VitaminD治疗、高磷血症等都会引起血管钙化，其中Raggi等发现高磷血症是血管钙化的一项独立危险因素。Hrucka等研究发现控制血清磷水平可以减少血管钙化。因此，揭示终末期肾病患者高磷血症与心血管钙化的关系尤为重要。1血管钙化1.1血管钙化

2、的特点钙在人体内以离子钙和结合钙存在，渗透于所有组织细胞中;但在某些因素作用下钙盐析出并沉积于组织，则称为病理性钙盐沉着如血管钙化。血管钙化是指发生于心血管系统软组织的不适当的生物钙化。典型的异位钙化常为磷酸钙矿物质(大多为羟磷灰石)在心血管组织(包括动脉、心脏瓣膜和心肌)中沉积。目前的研究证实，54%～100%(平均83%)的慢性肾衰患者有不同程度的血管钙化.freelatrixvesicles)，其为正常骨钙化形成的最初位点;第四，通过免疫组化及原位杂交的方法可在动脉粥样斑块上发现骨相关蛋白，包括胶原蛋白Ⅰ

3、(骨细胞外基质中的主要胶原成分)和一些非胶原性骨基质蛋白如骨形成蛋白-2(bonemorphogenicprotein-2，BMP-2)、骨钙素(osteocalcin)、基质GLA蛋白(matrixGLAprotein，MGP)、碱性磷酸酶等。2高磷血症与终末期肾病时的血管钙化大量临床研究显示终末期肾病患者的心血管钙化与高磷血症有关。Block等分析了6407例血液透析的患者，39%的患者血磷水平高于2.1mmol/L，血磷每上升0.32mmol/L，相对危险度增加了6%。在纠正了伴发病、营养参数等指标后，血

4、磷高于2.1mmol/L者与血磷在0.78～2.1mmol/L者相比，死亡危险度增加27%。钙磷乘积大于72mg2/ml者与钙磷乘积为42～52mg2/ml相比，死亡危险性增加34%。终末期肾病患者冠状动脉钙化广泛存在4，且钙化程度严重，进展更快，发生年龄更小。Raggi等对205例冠状动脉和主动脉钙化患者的多元回归分析显示血磷水平是预测冠状动脉钙化的独立因素，其中血磷浓度每增加0.3mmol/L对冠状动脉钙化造成的危险性相当于增加2.5年的血透时间。临床和动物研究显示控制高磷血症可以减轻主动脉等大动脉的血管钙

5、化。3高磷血症在终末期肾病中致血管钙化的作用机制目前认为血管钙化的发病机制复杂，涉及多个方面，但仍不十分清楚，可能是若干不同、相互联系的作用机制引起的主动调节过程5。较为明确的血管钙化形成机制有4个方面：第一，细胞死亡提供丰富的膜碎片磷脂和凋亡小体作为磷灰石形成核，特别是像动脉粥样硬化病这样细胞坏死和凋亡普遍的现象。第二，人类和大鼠的遗传结果已决定血管正常表达抑制血管矿化的物质如焦磷酸盐及MGP，缺乏这些分子导致自发性血管钙化和增加死亡率。第三，一些骨蛋白如骨桥蛋白、骨钙素、BMP-2，基质小泡及成骨/软骨样细

6、胞等在血管钙化损害处发现，提示骨形成机制在血管钙化的形成中起重要作用。最后，钙、磷及钙磷乘积水平升高促进磷灰石核化和结晶生长，可能通过上述某一机制加剧血管钙化的启动。3.1血管钙化与基质小泡、细胞凋亡在软骨和骨中，钙化的核心是基质小泡6，直径为30nm～1μm等，是一种小的亚细胞残余，被认为是骨、软骨中钙盐结晶的发生部位，也是钙化形成初期的重要结果和功能单元。骨形成时，软骨细胞、骨细胞及周质细胞在将要发生钙化的区域，以出芽方式生成基质小泡。其过程大概包两个阶段：第一阶段为钙离子、磷酸根基团在基质小泡内形成羟基磷

7、灰石结晶。由于小泡内脂质能与钙结合蛋白结合，使得小泡钙离子浓度明显增高，在碱性磷酸酶和其他酶的作用下，钙离子与磷脂的磷酸根基团结合，形成结晶;第二阶段是小泡内的磷酸盐结晶逐渐增多，最终导致小泡破裂，泡内的钙盐结晶暴露在细胞外间质中，使结晶进一步增多。因此基质小泡在钙化形成的起始阶段发挥着非常重要的作用。Porudfoot等证实起源于人平滑肌细胞的凋亡小体类似骨的基质小泡，能够蓄积钙，并可能启动钙化。因此，凋亡可能是启动血管钙化的关键事件。且抑制凋亡可以减少钙化;反之，诱导凋亡可以提高血管平滑肌细胞钙化的发生率。

8、3.2成骨反应与血管钙化成骨细胞与平滑肌细胞均起源于间充质细胞。成骨细胞可产生基质、I型胶原、骨桥素(osteopontin，OPN)等骨特异性蛋白。羟磷灰石在成骨细胞内形成，在细胞膜上融缩，从细胞膜上脱落形成基质小泡，结合到I型胶原和其它一些非胶原基质蛋白上形成钙化。成骨细胞已完全分化，不能再进入细胞周期;而平滑肌细胞还保留其多能性，具有转化为成骨细胞的能力。研究表明高磷能以时间和剂