滤泡辅助性t细胞与免疫性疾病的关系研究

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1、滤泡辅助性T细胞与免疫性疾病的关系研究　　CD4是T细胞表面抗原分子，当T细胞被激活时会出现磷酸化和细胞内化作用[1].传统观点认为，通过抗原递呈细胞（antigen-presentingcells,APC）的激活作用，CD4+T细胞主要分化为Th1或Th2细胞，产生不同的细胞因子[2].2006年，Veldhoen等又发现了新的Th细胞亚群---Th17效应T细胞和调节性T细胞（regulatoryT,Treg），它们的出现让人们对T细胞的分群和功能有了新的认识[3-5].滤泡辅助性T细胞（Tfolli

2、cularhelpercells,Tfh）最早在人扁桃体中被发现，是CD4+T细胞的又一新亚群，主要对B细胞诱发体液免疫和长寿命浆细胞的形成提供帮助[6].Tfh细胞特征性标记为趋化性细胞因子受体CXCR5+、免疫共抑制分子PD-1、诱导共刺激分子ICOS和趋化因子受体CCR7-,同时表达转录因子Bcl-6（B-celllymphoma-6）。这些特征使Tfh细胞明显区别于其他Th细胞亚群，故Tfh细胞被划分为Th细胞的一个新亚群[7].　　且有研究表明，Tfh细胞与某些免疫性疾病的发生有一定关系。例如系

3、统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）、风湿性关节炎（rheumatoidarthritis,RA）、免疫缺陷病和淋巴瘤等[8-10].这些研究都凸显出Tfh细胞在机体免疫中的重要作用。　　1Tfh细胞的分化　　Tfh细胞作为CD4+T细胞亚群，其尚有争议，但一般认为机体内存在Tfh前体细胞。初始的CD4+T细胞在二级淋巴器官的T细胞区，通过T细胞受体（TCR）与树突状细胞Ⅱ型组织相容性复合体（MHC-Ⅱ）-抗原肽相互作用，被活化并发生第1次分裂。通常活化后的CD4+

4、T细胞，高表达CD69和CXCR5趋化因子，低表达S1PR1趋化因子[11].一部分分化为其他亚群的T细胞会下调CXCR5并再次高表达趋化因子受体S1PR1,离开淋巴器官到达炎症部位发挥作用；另一部分Tfh前体细胞则继续高表达CXCR5,迁移到T-B细胞的交界区域，在那里接受众多细胞因子的刺激，同时与B细胞相互作用[12],进一步分化为成熟的Tfh细胞，迁移至滤泡区与B细胞形成生发中心（germinalcenter,GC）。据报道，此过程中只有那些与MHC-Ⅱ有高亲和力的T细胞才能分化成为Tfh细胞[13

5、].　　如同IL-12和IFN-γ促进Th1细胞的分化，IL-4促进Th2细胞的分化，IL-6、IL-1、IL-23促进Th17细胞的分化，转化生长因子（TGF-β）促进Treg细胞分化一样，Tfh细胞也有相应的细胞因子促进其分化。不同的CD4+T细胞亚群有其各自专一性转录因子介导它们分化。有试验证明，转录因子Bcl-6是Tfh细胞出现的充要条件，而Blimp-1能抑制Tfh细胞的分化，正是由于Bcl-6与Blimp-1之间的相互拮抗作用保证了Tfh细胞的正常表达[6].除了IL-2

6、1、Bcl-6和Blimp-1,体内实验显示其他共刺激分子对Tfh细胞的分化也有非常重要的作用。ICOS缺失的小鼠，或者常见变异型免疫缺陷病（monvariableimmunodeficiency,CVID）患者，因为ICOS突变，其Tfh细胞缺失，GC形成障碍，B细胞产生IgM抗体也明显减少[14],GC中CXCR5+CD4+T细胞被认为是真正的Tfh细胞[15].在GC反应完全消散后，局部淋巴滤泡中仍存在记忆CXCR5+CD69+Tfh细胞，这说明Tfh细胞在免疫记忆上可能与其他T细胞亚群明显不同。综

7、上所述，Tfh细胞是CD4+T细胞的一个新的亚群，具有独立的分化调控机制和传导通路，如图1.　　2Tfh细胞与其他Th细胞亚群之间的相互联系　　Tfh细胞产生IL-4、IL-10、IL-17、IL-21、IFN-γ等细胞因子，促进B细胞的发生、增殖和分化，与Th细胞亚群相互联系。　　2.1Tfh细胞和Th2细胞Th2细胞最早被认为是辅助B淋巴细胞产生抗体的T细胞亚群，但是IL-4基因敲除小鼠并不影响抗体的产生，说明IL-4本身对抗体的产生不是必需的，是Tfh细胞而非Th2细胞起辅助B细胞的作用

8、[17].Tfh细胞与Th2细胞的主要区别是：Tfh细胞高表达CXCR5和Bcl-6,而Th2则高表达CCR4和GATA-3.两者之间也有诸多共同点：比如MaF、ICOS和IL-21受体基因敲除都会导致这2种细胞分化的缺陷，Tfh细胞也表达IL-4[18].但究竟是由于Th2细胞迁移到B淋巴滤泡区并再次分化，还是Th2和Tfh细胞本身就共享一个共同的前体，并不清楚。　　2.2Tfh细胞和Th1细胞通过分别表达CXCR5和CXC