tb细胞协作研究的重大突破——滤泡辅助性t细胞

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1、TB细胞协作研究的重大突破——滤泡辅助性T细胞【关键词】Tfh;IL21;ICOS;CXCR5;Bcl6　　二十世纪60年代,Claman和Miller等［1,2］分别采用照射或胸腺切除的小鼠模型,同时过继转移正常小鼠骨髓细胞和胸腺细胞,或过继转移胸腺细胞或胸导管淋巴细胞,才能产生针对羊红细胞抗体,发现了B细胞对某些抗原（后称为T细胞依赖抗原）刺激产生抗体必须要有T细胞的辅助。　　抗体分泌细胞产生于外周淋巴器官（脾脏、淋巴结、扁桃腺和派氏集合淋巴结等）生发中心（germinalcenters,GC）,并在那里发生体细胞高频突变、抗体类别转换和高亲和力的选择。G

2、C也是CD4+辅助性T细胞（Th）直接辅助B细胞的部位,Th对于GC的形成,选择高亲和力B细胞分化为记忆细胞或浆细胞,以及维持长时间的体液免疫应答等方面都发挥着关键作用。　　虽然Th细胞辅助B细胞产生抗体的研究已有40年历史,但“辅助性T细胞”的真正面貌并不清楚,一度曾认为认为Th2是T细胞辅助B细胞的主角(图1)。2000年Schaerli和Breitfeld几乎同时报道了一个定位于淋巴滤泡、具有辅助B细胞功能、表型为CXCR5+CD40L+ICOS+的T细胞亚群,称为滤泡B辅助性T细胞［3,4］。2002年Moser等［5］撰写了题为“CXCR5+Tcells:

3、follicularhomingtakescenterstageinThelpercellresponse”综述,并且提出了Tfh可能是不同于Th1和Th2的一个新的T细胞亚群。直到最近才确定,滤泡辅助性T细胞（Tfollicularhelpercells,Tfh）是主要负责辅助B细胞的T细胞亚群。Tfh上表达的CD40Lhi和ICOShi分别通过与B细胞上CD40和ICOSL结合,以及Tfh所分泌的IL21,在刺激B细胞的增殖、分化以及免疫球蛋白类别的转换中起着十分重要的作用。此外,表达CXCR5的Tfh在淋巴滤泡处产生CXCL13的趋化下,被募集到淋巴滤泡

4、并与B细胞共定位和相互作用,因此,CXCR5成为Tfh迁移、定位重要的“转运分子”（traffickingmolecules）,也是Tfh细胞重要的表面标志。Bcl6目前认为是可能控制初始T细胞分化为Tfh的转录因子。不难看出,黏附分子、细胞因子、趋化因子和受体、转录因子以及这些分子基因敲除模型的建立,为发现和确定Tfh细胞亚群提供了坚实的基础,从这个意义上来说,现在确定Tfh为一个新的CD4+效应细胞亚群是“水到渠成”的。　　图1T细胞辅助B细胞40年研究历史（略）　　1Tfh的以及与Th1、Th2、Th17和Treg的关系　　以往认为,Th2细胞通过分泌IL

5、4刺激B细胞增殖和Ig类别转换,上调B细胞CD40和MHCⅡ类分子的表达,是辅助B细胞主要的T细胞亚群。实际上,IL4-/-小鼠仍然可产生针对T细胞依赖抗原的抗体［11］。目前已经明确,Tfh是辅助B细胞主要的T细胞亚群,而Th1和Th2所分泌的细胞因子在B细胞活化和Ig类别转换中只起到调节的作用。　　初始T细胞表达CCR7而不表达CXCR5,通过CCR7与相应配体二级淋巴组织的趋化因子（SLC）/CCL21结合,使初始T细胞进入外周淋巴器官的T细胞区［12］。活化CD4+T细胞可一过性表达CXCR5,因此也具有被迁移到淋巴滤泡的能力,这一过程与CD28、OX40

6、和ICOS所介导的信号转导有关,而且CXCR5表达发生在活化T细胞增殖和分化之前。但是完全极化（fullpolarized）的Th1和Th2又不表达CXCR5（图2）。　　在T细胞中有一部分持续表达CXCR5,主要迁移到B细胞滤泡中,同时表达ICOShi、CD40Lhi和分泌IL21,执行辅助B细胞的功能,成为滤泡辅助性T细胞。　　图2CD4+T细胞亚群的分化与转录因子、趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系（略）　　有趣的是,Tfh与Th17两个亚群有某些相似之处,如都表达IL21,分化发育都依赖于IL6、IL21和STAT3。但Tfh不产生IL17A、IL

7、17F和IL22,其分化也不依赖TGFβ的RORγt转录因子［9］。　　2参与Tfh细胞功能的关键分子　　参与Tfh细胞功能的关键分子见表1。　　表1参与Tfh细胞功能的重要分子（略）　　注:（1）除Tfh外,IL21还可由Th17和NKT细胞产生;（2）在Tfh表达的共刺激分子中,CD40Lhi对B细胞体液免疫功能也有重要调节作用;（3）Tfh表达高水平的IL6R和IL21R,后者参与Tfh自分泌IL21的功能;此外Tfh还分泌IL10;（4）Tfh还表达PD1和BTLA等负性调节的共刺激分子.　　2.1Bcl6与Tbet、GATA3/S