叶酸拮抗剂类药物及研究进展

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1、http://www.hxtb.org化学通报2006年第69卷w021叶酸拮抗剂类药物研究进展孙居锋郭志雄潘惠英陈立功*(天津大学药物科学与技术学院天津300072)摘要由于叶酸在细胞内生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢已成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点，作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶(TS)成为药物设计和开发的重要研究对象。本文主要讨论了作用于叶酸代谢途径上几种主要酶的拮抗剂，包括经典和非经典等结构多样的叶酸拮抗剂及其研究进展。关键词经典叶酸拮抗剂非经

2、典叶酸拮抗剂二氢叶酸还原酶(DHFR)胸苷合成酶(TS)ProgressofAntifolateDrugsSunJufeng,GuoZhixiong,PanHuiying,ChenLigong*(CollegeofPharmaceuticalandBiotechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072)AbstractThefolatemetabolismbecameanimportantandattractivetargetofcancerchemotherapybecauseo

3、ftheessentialroleinthebiosynthesisofcell.Theenzymeswhichdependonfolate,especiallydihydrofolatereductases(DHFR)andthymidylatesynthase(TS),havebeenthemostinterestingsubjectofdrugdesignanddevelopment.Thisarticlepresentsthestateofinhibitorsofafewkindsofkeyenzymes,includi

4、ngclassicalantifolatesandnon-classicalantifolatesmainlyandtheprogressoftheresearch.KeywordsClassical-antifolate,Nonclassical-antifolate,Dihydrofolatereductases(DHFR),Thymidylatesynthase(TS)存在于自然界的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形式，而在人体中只有四氢叶酸才具有生理功能，二氢叶酸还原酶(DHFR)催化叶酸或7,8-二氢叶酸(FH2)，

5、将其转化为四氢叶酸(FH4)；四氢叶酸是一碳单元的传递体，而一碳单元是指在人体新陈代谢过程中含有一个碳原子的基团，例如甲基、羟甲基等。正是由于四氢叶酸提供的这些活跃的一碳单元，使得胸苷合成酶(TS)能够催化2'-脱氧尿苷5'-单磷酸盐(dUMP)还原甲基化转变为2'-脱氧胸苷-5'-单磷酸盐(dTMP)，这是dTMP从头生物合成的唯一路径，而dTMP是核酸合成所必须的前体物质[1~6]。除了参与核酸的合成以外，四氢叶酸还参与了许多化合物的生成和代谢，例如生命物质中各种氨基酸的相互转换，以及血红蛋白、肾上腺素、肌酸、胆碱的合成等。

6、如果在肿瘤细胞的快速增长过程中DHFR和TS受到抑制，肿瘤细胞就会因为缺乏胸腺嘧啶而死亡，正是由于在核酸前体的生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点。长期以来药物学家一直把作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶(TS)作为癌症化疗的非常重要的对象进行研究，现在已经有几种酶的抑制剂被用作抗肿瘤药物。最早用于肿瘤治疗的药物主要是氨基喋呤(Aminoopterin，AMT)和氨甲喋呤(Methotrexate，孙居锋女，35岁，硕士生，现从事药物合成研究。2005

7、-07-06收稿，2005-10-12接受*联系人http://www.hxtb.org化学通报2006年第69卷w021MTX)[6~8]，它们的化学结构与叶酸相似，通过竞争性抑制DHFR，阻断二氢叶酸(Dihydrofolate，FH2)还原成四氢叶酸(Tetrahydrofolate，FH4)，从而使N5,N10-甲烯四氢叶酸(N5,N10-Methylene-FH4)减少，当细胞内的N5,N10-甲烯四氢叶酸耗竭，没有一碳单位可传递，最终减少了DNA、RNA和蛋白质的生物合成，致使细胞死亡[5]。另外，MTX在

8、细胞内可形成多聚谷氨酸盐形式，增加了它的体积及所带的负电荷数目，使MTX长期滞留于特定细胞内。因此，有该反应能力的细胞(如淋巴母细胞)可能对MTX的杀细胞作用更敏感，所以其抗癌作用强，但长时间使用会导致体内积累，因此其毒副作用大，癌细胞极易对其产生耐药性。其原因