高迁移率族蛋白b1及其生物学效应研究进展论文

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1、高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展论文.freelobilitygroupprotein，HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞。随着其晚期促炎作用的发现，HMGB1成为近年来危重医学研究的热点之一。本文就其家族分类、基因和蛋白结构、细胞生物学效应方究进展进行综述。［关键词］高迁移率族蛋白B1；生物学效应脓毒症(sepsis)指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，是严重创伤、烧伤、休克、感染、大手术后常见的并发症。早期的研究认为，肿瘤坏死因

2、子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)等在脓毒症炎性反应中发挥重要促炎作用。然而，TNF-α、IL-1拮抗剂的临床应用并未取得明显效果。原因可能是多方面的.freelobilitygroupbox1protein，HMGB1)。HMGB1抗体治疗可显著降低LPS小鼠死亡率，表明HMGB1是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质。这一发现为从本质上了解和防治脓毒症提供新的理论根据。1高迁移率族蛋白家族事实上，早在20世纪60年代高迁移率族蛋白(highmobilitygroupprotein，HMG)已由Johns发现，并于1973年首次在牛胸腺中被提

3、取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。根据分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为HMGA、HMGB、HMGN3个家族［2］。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1是含量最丰富的HMG蛋白，在典型的哺乳动物细胞内约有106个分子，平均10～15个核小体即可含有1个HMGB1分子。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，HMGB1除在肝、脑组织中主要存在于胞浆外，在大多数组织中存在于胞核［3］；而HMGB2/3分布较

4、局限，HMGB2仅分布在睾丸和淋巴组织中，HMGB3仅在胚胎中被发现，二者可能与胚胎发育有关。HMGB1先前也称HMG1，在进化过程中其氨基酸序列高度保守，啮齿类动物与人的氨基酸序列同源性高达98%以上，小鼠与大鼠氨基酸序列同源性更是高达100%［4］。2HMGB1基因与蛋白质结构（1）人类HMGB1基因位于13q12染色体上。HMGB1基因包括5个外显子和4个内含子［5］。HMGB1基因有十分强大的TATA盒启动子。它的最大活性是猴病毒40(SV40)启动子的18倍。这个启动子还包括数个转录因子结合位点，如激活蛋白1(AP1)。此外还包含一个沉

5、默元件(silencerelement)，因此，在一般环境条件下，HMGB1的表达量维持在基础水平［6］。HMGB1基因敲除后幼鼠仍能存活，但存在广泛的形态畸形，多于出生24h内死亡。(2)人类HMGB1的初级氨基酸序列中含有219个氨基酸残基，成熟HMGB1分子质量为30ku。HMGB1蛋白由3个独特的结构域组成（图1）。其中A-box位于N-末端，进化高度保守；C-tail在羧基末端，包含30个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基，可参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力；B-box位于二者之间。A-box和B-box均由3个α螺旋组成，并带有强烈的正

6、电荷，构成HMGB1的非特异性DNA结合区。HMGB1释放至胞外后，B-box是引起炎症反应的功能结构域，而A-box对B-box有一定的拮抗作用［7］。此外，人们把一个与A-box和B-box结构域同源，约含85个氨基酸的重复区命名为DNA结合基元，为区别起见，将DNA结合基元的蛋白称为HMG-box。HMG-box起源古老，其中包括序列特异性DNA结合蛋白和非特异性结合蛋白，系辨认和结合变形DNA所必需的结构［8］。HMGB1在不同的物种中高度保守，大鼠与小鼠的HMGB1蛋白序列完全一致，与人类HMGB1蛋白的不同点只是C末端重复序列中有2个

7、残基被置换。图1HMGB1蛋白结构示意图3HMGB1的细胞生物效应3.1细胞骨架蛋白并参与转录调节胞核中HMGB1的主要生物学功能是与DNA结合。当HMGB1被特异性结合蛋白募集至靶点时，可通过与DNA双链小槽的结合，促使双链局部变形，这可能是DNA三维结构形成的机制之一［9］。核内HMGB1与特定结构的染色质DNA如四臂DNA、十字形DNA、超螺旋DNA等结合，通过影响靶序列的结构，参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。但在细胞有丝分裂期和细胞间期，HMGB1与DNA的结合都是松散的，它在核结合态与胞质溶解态之间的

8、转变迅速［10］，HMGB1的这一特性在其致炎作用中有着十分特殊且重要的意义。3.2诱导炎性反应近年的研究发现，HMGB1一旦分泌到细胞