伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察

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1、伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察：李玉峰丁帮和，朱家斌，刘定胜，陈宝安【摘要】目的：观察伊马替尼联合高三尖杉酯碱(HHT)治疗初诊慢性髓细胞性白血病(CML)的疗效和毒副反应。方法：33例CML患者随机分为2组，伊马替尼联合HHT治疗17例(IM+HHT组)，单用伊马替尼治疗16例(IM组)，观察不同时段的血液学和细胞遗传学反应率。结果：两组患者治疗3个月时的血液学缓解率和治疗6个月时的细胞遗传学反应率无显著差异，但治疗12个月时IM+HHT组的完全和部分细胞遗传学反应率高于IM组。两组间非血液学毒性和3级以上血液学毒性发生

2、率无显著差异。结论：HHT和伊马替尼的抗CML效应有协同作用，两者联合使用可提高初诊CML患者的细胞遗传学反应率。【关键词】慢性髓细胞性白血病;伊马替尼;　高三尖杉酯碱;疗效酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的有效药物，单用伊马替尼可使80%以上的初诊CML患者获得细胞遗传学缓解[1]，但由于耐药的发生以及伊马替尼不能杀灭白血病性造血干细胞，故在维持治疗过程中部分患者的疗效可逐步消失，并且绝大多数患者停药后疾病将会复发。有研究[23]已证实，高三尖杉酯碱(HHT)治疗慢性期CML有确切疗效，研究[4]还发现HHT和伊马替尼有

3、协同作用。观察了伊马替尼联合HHT治疗初诊CML的疗效和毒副作用，旨在探讨进一步提高伊马替尼疗效的方法。　　1资料与方法　　1.1资料　　初诊CML患者33例，按全国第2届白血病治疗讨论会制定的标准诊断和分期[5]。33例患者随机分为两组：伊马替尼联合HHT组(IM+HHT组)17例，其中男9例，女8例，年龄17～60岁，中位年龄36岁;单用伊马替尼组(IM组)16例，其中男9例，女7例，年龄18～57岁，中位年龄35岁。两组患者的性别、年龄和Sokal危险指数均无统计学差异(P>0.05)。　　1.2治疗方法　　1.2.1伊马替尼的使用400

4、mg每日1次顿服，并按2006年NC的CML治疗指南调整伊马替尼的用量和处理毒副反应[6]。　　1.2.2HHT的使用初诊CML患者先用羟基脲进行诱导缓解治疗，当外周血白细胞降到20×109L-1左右时改用HHT1.5mg·m-2静脉点滴，每日1次，持续7d为1个疗程，每月1个疗程直达血液学缓解。诱导缓解期间如白细胞升高，则加用适量的羟基脲口服。维持治疗使用方法同诱导缓解[2，7]。　　1.3Ph染色体测定　　采用骨髓细胞短期(24h)培养法,使用吉姆萨染色显带,显微镜下观察分析20个中期细胞,根据《人类细胞遗传学国际命名体制(IS,1991)》分析

5、核型。　　1.4疗效标准　　血液学缓解标准：依据文献[3]分为完全血液学缓解(CHR)、部分血液学缓解(PHR)和未缓解(NR)。细胞遗传学反应参见文献[6],分为：完全细胞遗传学反应(CCR)，Ph染色体阳性细胞消失;部分细胞遗传学反应(PCR)，Ph染色体阳性细胞占1%～34%;微小的细胞遗传学反应(mCR)，Ph染色体阳性细胞占35%～90%;无反应，Ph染色体阳性细胞仍占100%或治疗前后无变化。主要细胞遗传学反应(MCR):Ph染色体阳性细胞为0～34%。　　1.5安全性评估　　根据+HHT组的CCR和PCR率高于IM组,但无显著差异;MC

6、R率高于IM组,差异有显著意义，P<0.05。表2治疗12个月时两组患者细胞遗传学反应率比较注：括弧中为例数2.4毒副反应　　2.4.1血液学毒性两组患者3级以上严重血液学毒性反应发生率无显著差异，见表3。表3两组患者3级以上血液学毒性反应发生率比较注：括弧中为例数　　2.4.2非血液学毒性两组中各有2例发生肝脏酶学异常，其中3级以上肝酶异常每组各发生1例。IM+HHT组和IM组分别有4例和3例发生消化道反应，均为2级，发生率分别为23.5%和18.8%(P>0.05)。两组中均无心脏毒性反应发生。　　3讨论　　CML患者造血干细胞中存在

7、的由9号和22号染色体相互易位所形成的BCRABL融合基因，是CML恶性克隆发生、维持和进展的根本原因。BCRABL融合基因编码的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白P210bcrabl可使多种重要的底物蛋白磷酸化，磷酸化后的底物蛋白可激活多种信号传导途径和下游靶点，使细胞的增殖、分化和凋亡发生紊乱而导致造血干细胞发生白血病转化，转化后的白血病细胞的增殖、凋亡仍依赖于P210bcrabl的持续表达。因此，BCRABL融合基因及其编码的P210bcrabl是治疗CML的理想靶点。伊马替尼是一种酪氨酸蛋白抑制剂，它通过抑制底物蛋白磷酸化而发挥显著的抗C

8、ML作用，目前已成为CML治疗的一线药物。由于伊马替尼仅在抑制酷氨酸激酶活性这一环节中发挥作用，对BCRA