浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展

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1、浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展【关键词】膀胱肿瘤灌注治疗文献综述膀胱癌发生率在美国、欧洲和我国男性中分别列第4、5、10位,年新增病例仅美国就超过了60000例〔1〕,是常见恶性肿瘤之一。超过90％的膀胱癌是膀胱上皮细胞癌（urothelialcellcarcinoma,UCC)，而其中有70%～80%为浅表性膀胱癌(superficialbladdercancer,SBC)，欧洲泌尿科协会又将其分为低危、中危和高危３种〔2〕。大多数SBC可经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)治愈,但术后3～5年内复发率高达60%～9

2、0%，因此术后行膀胱灌注治疗是预防复发的关键。1化疗膀胱灌注化疗不同于系统化疗，药物的疗效不是与药物剂量而是与局部药物的浓度成正比,同时还依赖于药物与膀胱壁的接触时间、灌注药物的最佳pH值、局部的浓度等因素，因而其临床应用的最佳剂量、灌注的频率和维持治疗的时间目前仍无最佳方案。1.1单药即刻灌注早期研究显示，30mg丝裂霉素C（MMC）或50mg阿霉素（ADM）TURBT后即刻(24h内)给予灌注化疗，能降低2年内约50％、5年内不低于15％的复发风险度，且与术后7～15d内延迟化疗相比，无论有无维持治疗，两者都较

3、延迟化疗略为优越，因此推荐所有的SBC病人使用。而近来Sylvester等〔３〕发现仅行TURBT和TURBT加即刻灌注化疗两者间却没有显著差异；并且对于单药即刻化疗，所有的化疗药物疗效也无明显不同。单一新药灌注的资料有限：Campodonico等〔４〕对TURBT后1h内2g2,2－二氟脱氧胞嘧啶核苷（gemcitabine）灌注的初步研究显示，仅少数病人出现轻度白细胞减少和呕吐，认为该法可行、毒副作用可接受。Mossberg等〔5〕对9个SBC病人行α人乳清蛋白与油酸的结合物（HAMLET）灌注治疗(30ml,

4、25mg·ml－１，持续5d)，大部分病人的肿瘤因基蒂部断裂而剥脱、肿瘤减小超过50％，甚至有2个病人几乎完全缓解；而瘤周正常组织病检未见异常，提示其还具有一定的选择性，因而认为其在膀胱癌灌注治疗上有潜在应用价值。Nativ等〔６〕的研究显示，EDTA可使未切除的残余癌细胞脱落，并可有效防止膀胱内漂浮的肿瘤细胞播散，且反复灌注(2次·周－１,连续15周)亦未引起明显的毒性反应，因而认为其在预防膀胱癌的复发与转移上有着良好的应用前景〔6〕。Smith等〔７〕以Toll样受体7激动剂imiquimod作灌注治疗的研究显

5、示，imiquimod灌注组11/14无瘤生存，而对照组85％的瘤模发生浸润、进展，其Ⅰ期临床试验也正在进行，有望成为治疗SBC的灌注新药〔7〕。总之，尽管目前尚缺乏膀胱穿孔等并发症的对照报道，总的来说即刻灌注化疗是安全的。对于低危SBC，单一即刻灌注化疗即可；而对于中高危SBC，由于灌注化疗仅能降低肿瘤的复发率,不能阻止肿瘤的进展，因而可能还需其他灌注治疗。1.2多药延迟灌注延迟灌注化疗可降低中危SBC病人的短期复发风险，常用药物为MMC和表柔比星（EPI）。这两种药物的副作用较少，但是远期疗效有限。如Hendr

6、icksen等〔８〕将1000例多为TaG12的SBC病人随机分成3个不同的EPI治疗组，5年随访结果仅44％的病人未复发，88.6％未进展，3组之间也无显著差异。而Au等〔９〕认为可以通过减少病人的尿液排出、碱化尿液以及双倍剂量的MMC来提高此类药物的疗效：中位复发时间延长了17个月，年复发率降低了15％。然而这些疗效有多少是归因于双倍的MMC剂量尚不清楚。尽管缺乏长期的随访资料，新药物的报道不断涌现，其中又以gemcitabine的疗效较为显著:Bartoletti等〔10〕报道其1年复发率中危SBC为25.

7、6％、BCG抵抗的SBC为25％;Dalbagni等〔11〕报道30例BCG抵抗但又拒绝膀胱切除的病人经灌注gemcitabine，完全缓解率达50％。vanderHeijden等〔12〕报道了另一种新药EO9的灌注结果：低中危SBC病人在接受了6次4mgEO9灌注后2～4周内67％(30/45)获得了组织学可证明的完全缓解，而其副作用与MMC和EPI相当。另外，也有SBC复发病人灌注紫杉萜(docetaxel)的Ⅰ期临床试验报道：接受加大剂量治疗的SBC病人,仅44％经历了1或2级的毒性反应(主要是排尿困难)，未

8、见3或4级的毒性反应和docetaxel全身吸收；56％治疗后膀胱镜和活检证实完全缓解，复发病人亦未见有进展，提示docetaxel灌注治疗是安全有效的〔13〕。除此之外，还有关于透明质酸酶联合紫杉醇〔14〕、葡甲胺与多不饱和脂肪酸EPA结合物（MeEPA）联合EPI〔15〕以及日本血凝病毒被膜载体（HVJE）联合ADM〔16〕等灌注治疗膀胱癌的报道，在减