树突状细胞应用于肿瘤免疫治疗的新进展

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1、树突状细胞应用于肿瘤免疫治疗的新进展1DC的生物特性1868年,PaulLangerhans在皮肤组织中首次观察到DC,在1973年RalphSteinman和Cohn在鼠的脾脏中分离出DC并发现其免疫功能。此后20年间,DC在各种组织中被发现,并能够在体外进行培养,因此加快了DC的研究并使临床应用成为可能。目前认为存在两大类DC:一类是骨髓源性DC。其中包括两个分支:①是存在于皮肤样复层上皮的LCs;②是其他组织中的间质性DC(intDC)。它们共同的特点是分泌IL12,诱导CD4+T增值,不同点是intDC可分泌IL10,诱导B向浆细胞分化,而LCs可能与

2、细胞毒CD8+T活性有关;另一类是类浆细胞DC(pDCs)。是在病毒入侵体内后发挥作用,在几小时内,分泌大量的抗病毒的细胞因子,因此判断pDCs有吞噬外源抗体,介导免疫起始的作用［1］。从另一角度,可以将DC分为组织的和外周血的。组织的DC是从外周组织中迁徙到淋巴结,在感染中处于不稳定状态。血液的DC的整个生命周期都存在于脾脏和淋巴结。这两类DC也可以再加以细分。它们在不同成熟阶段的抗原提呈能力表现出根本的不同［2］。通常认为,DC从淋巴系统迁移到引流淋巴结draininglymphnodes(LNs),是适应性免疫应答的开始。外周血中的未成熟DC通过吞噬外来抗原

3、等,转变为成熟DC,并向前哨淋巴结（sLN）等淋巴器官迁移,同时吞噬能力减弱,抗原提呈能力加强。外来抗原入侵机体后,被DC吞噬,诱导DC成熟。成熟的DC表面分子发生一系列变化,已知CCR7是成熟DC向次级淋巴器官迁移的重要驱化因子,然而对CXCR4的功能了解不多。在CCR7CCL19与CXCR4CXCL12两对比发现,CCR7在DC迁移中发挥的作用要强［3］。Hansson等［4］发现在幽门螺杆菌刺激下,人DC的成熟、体外迁移、细胞因子的表达。并以非病原大肠杆菌刺激的DC做对照组。结果显示,幽门螺杆菌组可以诱导DC成熟,CCR7表达升高,并向淋巴结迁移。Rit

4、ter等［5］发现,DC从外周迁移到淋巴结,是在周围环境的信号引导下,由DC自身基因表达的结构调节的。GMCSF在sLN中的升高可以吸引更多的DC。IL10和COX2却阻碍DC成熟和向DC迁移。DC的最大特点是能够显著刺激初始T细胞（nativeTcell）进行增值,而巨噬细胞和B细胞只能刺激已经活化的或记忆性T细胞,因此DC是机体免疫应答的始动者。单核细胞系统可以向巨噬细胞系和DC系分化,同时发挥吞噬并杀死病原体的功能,或介导T细胞免疫功能,这主要取决于它的分化方向。已知单核细胞的分化取决于驱化剂、外界刺激、分化因子,然而在体内复杂的生理条件下是怎么分化的

5、我们还有好多未知。近来,关于DC的抗原提呈特性的研究,取得很多进展。例如发现NOX2氧化酶通过控制吞噬体酸碱度来调控DC的抗原加工和提呈。DC缺乏NOX2将会增加吞噬体内酸性环境,抗原水解加快,结果导致抗原提呈功能下降。如果ECadherin黏附分子缺失,这样的DC不能释放免疫因子,结果在体内诱导一种完全不同的T细胞免疫,即CD8+T细胞免疫耐受［6］。近来研究证明,传统的认为皮肤对于外来的病原体的T细胞免疫来自淋巴结固有DC,而非皮肤DC,这是不科学的。表皮的慢病毒直接由DC提供持久抗原,皮源DC高表达作用介导重组Lentivector基因免疫［7］。众所周知

6、,发热在微生物感染时对人体是有益的,然而其机理却鲜为人知。DC在发热时分泌脂多糖LPS,调控Tolllikereceptors(TLRs)升高,感知微生物的入侵,调控体温升高［8］。2DC与肿瘤免疫逃逸机制的研究肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过某种机制逃避机体免疫系统对其的监视与杀伤,从而导致肿瘤的发生、发展、转移和复发的现象。迄今已发现多种机制参与肿瘤的免疫逃逸,可概括为两个方面:一是来自肿瘤细胞及肿瘤抗原本身的改变,如肿瘤细胞MHC或共刺激分子缺如、肿瘤抗原的免疫原性减低、抗原提呈相关基因（TAP、LMP等）表达的下调等;二是来自机体免疫系统功能的变化,如在肿瘤

7、发生的早期免疫系统不能识别低水平的肿瘤相关抗原、由髓样抑制性细胞（myeloidsuppressorcells,MSC）及调节性T细胞（Treg）导致的T细胞对肿瘤相关抗原的耐受及功能的抑制、专职性抗原提呈细胞功能缺失等。有越来越多的证据表明［9］,肿瘤患者身上分离出的DC在功能上是有缺陷的,不能有效的对肿瘤细胞进行识别。Angeli等［10］发现一种可能的机制,即肿瘤细胞是怎样诱导DC免疫无能,来躲避宿主免疫的。肿瘤细胞能够诱导外周血DC凋亡,这便引起组织DC也随之减少,抗原提呈能力减弱,形成了有利于肿瘤生长的环境,即免疫耐受。多种肿瘤动物模型研究显示,在瘤体周

8、围、引流淋