血液肿瘤树突状细胞的研究

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1、血液肿瘤树突状细胞的研究关键词：树突状细胞血液肿瘤抗原呈递免疫反应　　摘　要　树突状细胞（DendriticCells，DC）是目前体内功能最强的专职抗原呈递细胞，具有启动T细胞介导的免疫反应的功能。本文介绍DC在血液肿瘤中诱导的自身肿瘤杀伤活性、移植免疫、治疗及预后等方面的研究。　　树突状细胞（DendriticCells,DC）是近年来倍受人们关注的专职抗原呈递细胞（AntigenpresentingCells,APC），能摄取、加工及呈递抗原，启动T细胞介导的免疫反应。DC于1973年首次由StEinman和Cohn发现。近年来关于DC分化、发育及抗

2、肿瘤应用尤其受到人们的关注。本文对血液肿瘤DC的研究作一综述。　　1DC诱导的自身肿瘤杀伤活性　　Choudhury等[1]报道，慢性髓系白血病（CML）慢性期患者外周血单个核细胞与细胞因子-粒单核细胞集落刺激因子（CM-CSF）、白介素4（IL-4）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）在体外共同孵育后，产生了形态学、免疫表型具有DC特征的细胞，荧光原位杂交（FISH）表明这些细胞中t（9；22）的存在，说明它们来自白血病细胞。特异的体外测定DC的功能证实这些细胞具有潜在刺激淋巴细胞增殖的作用。体外产生的白血病DC刺激自体T细胞产生了强烈的抗白血病细胞的细胞毒活

3、性，但对主要组织相容性复合物（Majorhistopatibilityplex,MHC）匹配的正常异体骨髓细胞表现为低反应。用DC刺激的自体T细胞抗CML靶细胞的细胞毒活性，是体外单用IL-2培养扩增的自体T细胞作用的4～6倍。DC刺激的T细胞也抑制CML克隆前体的生长。这些结果表明，体外细胞因子诱导CML细胞向DC分化，这些DC具有明显的T细胞刺激功能。体外产生的DC通过对白血病特异性抗原的有效传递产生抗白血病作用。Robinson等[2]报道，急性白血病（AL）细胞在上述细胞因子的作用下亦能向DC分化。作者用21例AL患者的外周血单个核细胞与GM-CS

4、F、TNF-α共同孵育，15例细胞成活，其中12例可观察到符合DC典型的形态学特征。流式细胞分析显示，这些细胞有DC特异性抗原CD1a、CD83的表达，成熟DC还有HLA-DR、CD40、CD80、CD86的表达。9/12例中混合淋巴细胞反应（MLR）测定，这些培养的细胞具有很强的抗原呈递功能，经FISH分析证实，一些AML的DC起源于5q-及ph+白血病细胞，另外2例髓系和淋巴系双表型白血病CD19持续异常表达。AML恶性转变发生在多能干细胞水平，但是体内随后白血病细胞的分化被局限于某一细胞系、然而体外白血病克隆50%可自然向单核细胞、粒细胞成熟，另外在

5、细胞因子的作用下可进一步终末细胞分化。该研究证实了AL原始细胞衍生的DC是恶性起源的，表明一种恶性细胞向具有潜在抗原呈递能力的细胞转变，这类细胞具有很强的呈递肿瘤相关抗原的能力，因此可以用于诱导抗白血病免疫反应。需指出的是，DC的白血病起源由以下证据支持：①在培养的外周血单个核细胞中白血病原始细胞占90%～98%，细胞数量在整个培养阶段维持稳定且具有恒定的高存活力；②在GM-CSF、TNF-α中培养后观察到的DC占73%～92%，比在相同条件下正常祖细胞衍生的DC比例高；③AL单个核细胞生成的DC与正常DC前体行为不一致。体外来自12/15例AL所产生的潜

6、在抗原呈递DC，这一发现提出的两大重要问题有待于进一步研究：①一种早期干细胞表型是这种现象的先决条件吗？AL与其它白血病的进一步研究，需要确定是否如此，以及该现象的真正频率和生物学重要性；②这种体外成熟能允许假定的白血病相关抗原更有效地呈递到有适当受体的细胞毒T细胞吗？　　Choudhury等[3]报道，AML包括一组血及骨髓中原始髓细胞克隆积累的疾病，恶性细胞表现为髓细胞分化的变异程度及与许多特征性的细胞遗传异常和基因重排有关，特殊的细胞遗传变化通常与特殊疾病表型和临床后果有关。正常多能造血干细胞与白血病克隆共存于骨髓。成功的抗白血病治疗后，骨髓正常造血

7、干细胞的造血功能得以恢复，但大多数病例，缓解仅为暂时的。因此，对于大多数AML病人的治疗上的挑战就在于防止复发，以期达到长期缓解。为此，Choudhury等[3]开展了体外诱导AML细胞分化成DC的工作，并以此来刺激自体的抗白血病的T细胞反应。他们在体外用GM-CSF+IL-4联合TNF-α或CD40配体（CD40L）产生DC，对象19例不同染色体异常的AML病人，除1例外均产生了DC的形态学表型特征及T细胞刺激特性，这些细胞高表达MHC-Ⅰ类、Ⅱ类抗原及共刺激分子CD86和ICAM-1。有3例通过FISH分析染色体异常。自体淋巴细胞与AML衍生的DC共同

8、培养能溶解自体白血病细胞，并注意到少许抗自体的正常细胞的细胞毒活性