手性药物拆分技术的研究进展

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1、手性药物拆分技术的研究进展作者：卢定强　李衍亮　凌岫泉　涂清波　陈佳【摘要】简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法，包括：结晶拆分法，化学拆分法，动力学拆分法，生物拆分法，色谱拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。【关键词】手性药物；外消旋体；手性拆分　　Abstract：Inthispaper,theglobalmarketofchiraldrugsmarized.Chiralresolutiontechniquesercialpracticeandemergingtechnologiesinlabs,in

2、cludingcrystallization,chemical,ferment,chromatographic,chiralextractionandmembranous.Themeritanddefectofeverymethodse;Chiralseparation　　自然界存在各种各样的手性现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据统计，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68％以上［1］。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则，该原则要求各医药企业今后在新药研发上，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并

3、且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展，手性药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域［2］。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中，光学纯的药物仅仅占20%；然而到了1997年，100个中就有50个是以单一对映体形式存在，手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年，手性药物的全球销售额只有330亿美元；到了1996年，手性药物世界市场已经增长到7

4、30亿美元；2002年总销售额更是达到1720亿美元，2010年可望超过2500亿美元［3～5］。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。　　目前获得单一手性化合物的方法有3种：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物。②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体。外消旋体拆分法作为一种经典的分离方法，在此显示出其经济省时的优势，在工业生产上得到广泛的应用。目前，外消旋体拆分法可分为结晶拆分、化学拆分、生物拆

5、分、色谱拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。本文作者根据国内外相关装置是由八根色谱柱串联而成，不同保留值的组分被固定相和流动相分别带向进样口两边，从而得到分离。它保持了移动床连续操作、分离效果好的优点，又避免了固体真正逆流的困难，从而提高了分离效率。最初这种技术用于正己烷和环己烷的分离，由于它具有周期短、成本低、分离效率高、流动相循环使用和自动化连续操作等优势，现在已被国际上公认为规模制备拆分手性药物的最有效手段［29］。危凤等［30］以八根5cm×10cm多糖类纤维素三苯基氨基甲酸酯(TPCC)涂敷型手性固定相色谱柱，以乙醇/正己烷为流动相，拆分了手性药物奥美拉唑，e.e.值达96%以上,

6、回收率大于95%，年产量82.5kg。但是这种技术有着投资高的缺点，如何获得高效、低价的手性固定相是SMB法能够广泛使用的关键。　　5手性液－液萃取拆分法手性液－液萃取拆分法是将传统的溶剂萃取技术应用于外消旋体的拆分，与传统萃取分离不同的是，除待拆分的外消旋体外，两互相接触的液相至少有一相含有旋光性的手性选择体。萃取过程中，手性选择体依靠极化、诱导和氢键等多种分子间作用力或配位键与对映体生成两种非对映体，这两种非对映体具有不同的理化特性，存在一定的自由能差，从而将外消旋体分开。理论上讲，两对映体的分离因子只要大于1，在足够多的级数下，即可实现高纯度分离。它具有生产能力大、分离效果好、回收率

7、高、设备简单、易实现自动化与连续化等优点，萃取过程一般在常温、常压下进行。阎建辉等［31］研究了布洛芬对映体在含有疏水性L－酒石酸酯的1,2－二氯乙烷溶液及甲醇水溶液两相中的萃取分配行为，结果发现L－酒石酸酯对布洛芬Ⅱ对映体的萃取能力要大于对布洛芬Ⅰ对映体的萃取能力。　　6膜分离法膜法手性分离技术包括液膜手性分离和固膜手性分离两种方法。前者是基于选择性萃取；后者是基于对映体间亲和性的差异。液膜手性分离不但克服常规手性液－