分泌性白细胞蛋白酶抑制因子在创伤愈合中的潜在应用

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1、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子在创伤愈合中的潜在应用【摘要】分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)是一种可以对抗各种丝氨酸蛋白酶活性的12kDa阳离子蛋白，其羧基末端具有抑制糜蛋白酶、胰弹性蛋白酶等方面的活性，氨基末端有抗细菌、抗真菌、抗逆转录病毒等多方面的活性。近来研究发现，SLPI可通过生长增殖、细胞凋亡、组织改建等多种途径来调控创伤微环境，从而影响创伤愈合进程。本文就SLPI参与创伤愈合过程的可能环节和作用综述如下。【关键词】分泌性白细胞蛋白酶抑制因子;创伤愈合;增殖　　Abstract:Secretoryleukocyteprot

2、easeinhibitor(SLPI)isa12kDamucosalsecretoryproteinthatisidentifiedasapotentinhibitorofvariousserineproteases.TheactiveinhibitorysitesforleukocyteproteasesandelastasearelocatedinCterminaldomain,inaldomain.RecentstudiessuggestthatSLPImodulatesodelling.Thisreviel[2]。创伤后S

3、LPI表达显著增加，Urso等[3]通过定量RTPCR和RNA和DNA上，并与SLPI的氨基末端构象的改变有关。　　另外，SLPI还具有较广谱的抗真菌活性，能够对抗烟曲菌和白色假丝酵母菌。重组SLPI能部分抑制真菌蛋白酶活性，并在体外气道上皮细胞中抑制继发的炎性反应。SLPI上调可以对抗真菌感染，但正常情况下，SLPI的分泌量有限，当口腔防线被突破时，真菌感染随之而来，所以唾液中SLPI上升可以提示口腔真菌感染[11]，有研究提示在人免疫缺陷病毒感染的患者中，唾液中SLPI浓度升高(>2.1ug/ml)对口腔念珠菌感染有预警作

4、用。另外，唾液SLPI的浓度随年龄上升而减少，因此，老年人口腔真菌感染的风险相对较高。　　4SLPI的调控生长增殖作用　　很多研究结果[12,13]均提示SLPI在调控生长增殖方面具有明确的作用。多种肿瘤细胞，如上皮癌细胞，人子宫内膜，卵巢，呼吸道和神经组织的肿瘤和肉瘤细胞中均发现SLPI的高表达;SLPI也能够在体外支持无血清环境中造血干细胞的生长，加入SLPI中和抗体后这种效应消失;SLPI和子宫血浆纤维溶酶/胰岛素抑制因子(uterineplasmin/trypsininhibitor，UPTI)能够促进猪腺上皮细胞生长增殖，而

5、且两者有协同作用，这种作用可以被肝磷脂(能增强SLPI的抗蛋白酶活性)增强，而使用SLPI抗体后，SLPI的促增殖效应消失。Lai等[12]研究发现SLPI能促进角化细胞的生长增殖，其表达同角化细胞生长的速率正相关，表皮生长因子能够促进SLPI的表达。另外，Devoogdt等[13]发现在增殖较快的3LLSsc细胞中SLPI表达升高，将SLPI转染入增殖较慢的3LLS细胞中，能够明显加速细胞的生长增殖。这些研究结果提示，SLPI可能同生长增殖相关。　　SLPI具有明确的促生长增殖作用，但其作用机制仍未完全阐明。有[14]推测其可

6、能与SLPI的抗蛋白酶活性有关，但更多研究[15]提示SLPI调控生长增殖可能同抗蛋白酶活性无关。SLPI能够促进cyclinD1的表达，细胞表达SLPI水平同转化生长因子(TGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)的表达呈负相关。我们前期研究发现，SLPI对真皮多能干细胞有同样具有促增殖作用，并呈剂量依赖关系;通过氚标记胸腺嘧啶核苷([H3]Thymidine)掺入实验发现，加入SLPI后，真皮多能干细胞有丝分裂明显增强;逆转录聚合酶链反应(RTPCR)结果显示，在SLPI诱导下，真皮多能干细胞细胞周期素依赖性激酶

7、(cdk2)表达增强，而cyclinA和cdk4表达没有明显变化，ARK信号通路有关。当然，SLPI调控生长增殖的途径和信号通路极为复杂，在不同生理和病理状态下也不完全相同，其分子机制仍有待于进一步研究。　　5SLPI参与创伤愈合的其他作用　　SLPI除参与细胞增殖调控外，与细胞凋亡也相关。Simpkins等[18]研究发现，SLPI过表达可形成一种促进细胞存活的环境，使细胞凋亡减少，而给予SLPI中和抗体和SLPImiRNA则可以诱使细胞凋亡增加，提示SLPI可能通过增殖、凋亡等与细胞生长密切相关的环节促进创伤修复过程。另外，SLP

8、I也参与了创伤修复过程中的组织改建和细胞外基质沉积等过程。Angelov等[19]研究发现，SLPI基因缺失的动物创伤后细胞外基质沉积明显减少，与其降解相关的基质金属蛋白酶(MMP)表达则明显增强，体外实验同样证实了SL