分泌性白细胞蛋白酶抑制因子在创伤愈合中的潜在应用前景

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1、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子在创伤愈合中的潜在应用前景【摘要】分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)是一种可以对抗各种丝氨酸蛋白酶活性的12kDa阳离子蛋白，其羧基末端具有抑制糜蛋白酶、胰弹性蛋白酶等方面的活性，氨基末端有抗细菌、抗真菌、抗逆转录病毒等多方面的活性。近来研究发现，SLPI可通过生长增殖、细胞凋亡、组织改建等多种途径来调控创伤微环境，从而影响创伤愈合进程。本文就SLPI参与创伤愈合过程的可能环节和作用综述如下。【关键词】分泌性白细胞蛋白酶抑制因子;创伤愈合;增殖　　Abstract:Secretoryleukocyteproteasei

2、nhibitor(SLPI)isa12kDamucosalsecretoryproteinthatisidentifiedasapotentinhibitorofvariousserineproteases.TheactiveinhibitorysitesforleukocyteproteasesandelastasearelocatedinCterminaldomain,whereas,theactivitiesofantibacterial,antifungalandantiretrovirusarefoundinNterminaldom

3、ain.RecentstudiessuggestthatSLPImodulateswoundhealingviatheactivitiesofproliferation,apoptosis,tissueremodelling.ThisreviewfocusesonthepossibleapproachesandfunctionsofSLPIintheprocessofwoundhealing.11　　Keywords:secretoryleukocyteproteaseinhibitor;woundhealing;proliferation　　1分

4、泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)的基本特性　　SLPI是一个12kDa大小的阳离子蛋白，属于内源性免疫相关蛋白，在酸性环境中稳定。SLPI是包含107个氨基酸的单链多肽[1]，其羧基端结构域(也称酸性蛋白域)含有Trappin家族所共有的蛋白酶结合区，氨基端结构域介导与肝素的结合，形成可逆复合体后发挥其抗微生物活性。人SLPI基因定位在染色体20q1213.2，长约26kb，包括4个外显子(exon)和3个内含子(intron)[1]。　　SLPI是一种由黏膜被覆上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等分泌的非糖基化蛋白，存在于各种黏膜分泌液中，包括

5、唾液，呼吸道分泌液，胃肠道分泌液及子宫颈黏液等，在黏液中其生理浓度大约是0.1～10μg/ml[2]。创伤后SLPI表达显著增加，Urso等[3]通过定量RTPCR和Western11blotting方法发现，脊髓损伤后SLPI基因和蛋白表达均显著增加;皮肤角化细胞也可表达SLPI，并且其创伤后表达远较中性粒细胞量更高。我们前期研究发现[4]，大鼠伤口局部组织SLPI表达显著增加，伤口液刺激可使大鼠皮肤来源的真皮多能干细胞表达SLPI显著增加，提示SLPI在创伤愈合中有重要意义。鉴于SLPI具有较强的抑制血浆蛋白酶、抗细菌、抗真菌、抗病毒活性，还

6、能够调控生长增殖，在创伤过程中呈高表达，而SLPI基因缺失的动物伤口愈合明显延迟，炎症反应加剧，蛋白酶活性增强，基质沉积延迟[5]，提示SLPI可通过多种途径来调控创伤微环境，从而影响创伤愈合进程。　　2SLPI的抗蛋白酶和抗炎活性　　SLPI最主要的作用是保护局部组织免受过度炎性反应的影响。SLPI通过抑制蛋白酶的活性来保护局部组织，包括中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶和胰蛋白酶，胰腺细胞分泌的糜蛋白酶和胰蛋白酶，肥大细胞分泌的胃促胰酶等[8]。弹性蛋白酶的过度释放是导致急、慢性肺部疾病的主要因素之一，慢性支气管炎发作时，上呼吸道分泌液的SLPI浓度显

7、著增高，以通过抗蛋白酶作用来达到抗炎作用，以免机体发生过度炎性反应[7]。Barrios等[6]采用气道高反应性体内、体外模型进行研究，结果显示SLPI可以显著抑制胰蛋白酶介导的平滑肌高反应。内源性SLPI对其他肺部炎性疾患如肺气肿、囊性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征等均有保护和治疗作用。SLPI的抗蛋白酶活性主要在羧基末端，氨基末端没有抗蛋白酶活性，但能够稳定蛋白酶-抗蛋白酶复合物。SLPI还能够增加谷胱甘肽的水平，降低前列腺素E2和基质金属蛋白酶的合成，减少组织的氧化损伤[7]。11　　除通过抑制蛋白酶途径，SLPI也可以通过下调巨噬细胞对LPS

8、的反应来保护局部组织对抗炎性产物，脂多糖(LPS)直接或者通过肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)1β、IL6、