硝化应激视角下纳米nio肺毒性效应与机制

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1、硝化应激视角下纳米NiO肺毒性效应与机制纳米氧化镍（nickeloxide,NiO）是一种重要的功能材料，由于尺寸与形貌的独特性，其在涂饰、催化、电容电极、光吸收、气敏传感等工业领域广泛应用。同时，纳米NiO也大量存在于工业生产过程和焊接烟雾中，经呼吸道吸入是其进入人体的主要方式，其吸入毒性已成为近期研究热点之一[1].研究发现，纳米NiO的细胞毒性与伴随的氧化应激和硝化应激（nitrativestress）有关[2].体外和体内实验研究显示，纳米NiO可导致机体肺组织炎症反应[3],且与微米颗粒相比纳米颗粒毒性反应更强[4].目前纳米NiO的肺毒性效应及机

2、制尚不明确。本文旨在观察纳米NiO对大鼠的亚慢性肺损伤并从硝化应激的角度初步探讨其可能机制。　　　　1材料与方法　　　　1.1材料　　　　1.1.1实验动物健康成年雄性IZUGUCHI课题组的纳米NiO染毒剂量[4],本研究通过气管滴注方式构建纳米NiO肺损伤模型。纳米物质的毒性大小与其理化特性密切相关。CHO等[5]分别给大鼠气管滴注等比表面积剂量的不同纳米颗粒，结果发现其中4种（纳米CeO2、纳米NiO、纳米ZnO、纳米CuO）可明显引起大鼠肺部炎症且不同纳米材料所致炎症在时长、炎性细胞和介质种类及细胞毒性等方面均有不同的表现。本研究组织病理学结果显示，

3、相比对照组，纳米NiO各剂量组均出现不同程度的病理改变，剂量越高，损伤越严重，尤其以纳米NiO0.24mg/kg组为重。同时发现相同染毒剂量下，纳米NiO比微米NiO引起的组织损伤更严重，这也与OGAMI等[6]的研究结果一致，说明组织损伤的程度与颗粒粒径有关。　　　　氧化应激与硝化应激常伴随发生，参与多种疾病的发生发展过程[7].硝化应激与一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）的异常表达有密切联系。iNOS在生理状态下表达很少，主要在炎症刺激下诱导合成，为钙离子非依赖型NOS[8].在肺组织中iNOS可在多种细胞中诱导表达，包括活化

4、的巨噬细胞和肺泡上皮细胞等[9].体内过量NO生成可致组织损伤，一方面其本身具有细胞毒性和促炎作用，另一方面NO与O2-迅速反应生成的ONOO-可进一步造成病理损伤[10].本文结果发现纳米NiO0.24mg/kg组肺组织匀浆中TNOS和iNOS的活力均高于对照组，其中iNOS活力与微米组相比也升高，提示纳米NiO经气道到达肺部后，引起肺部炎症，激活肺泡巨噬细胞，诱导其合成iNOS,继而产生大量NO,引起硝化应激反应，从而导致肺组织损伤。研究表明，NO还参与肺纤维化的形成过程，抑制NO的生成可以减轻肺纤维化的程度[11].TGF-β作为致纤维化的关

5、键因子，在肺纤维化过程中有重要作用[12].本文结果发现纳米NiO染毒大鼠血清TGF-β水平升高，提示纳米NiO可能引起大鼠肺组织一定程度的纤维化，这可能与NO生成增多有关，但尚需进一步研究证实。　　　　纳米颗粒因其尺寸极小，可能躲避巨噬细胞的吞噬作用而与血清蛋白结合成为半抗原，引起一系列免疫级联反应，并可能导致组织损伤[13].CHANG等[14]对纳米二氧化钛（titaniumdioxide,TiO2）的肺毒性研究表明，肺脏对纳米TiO2的刺激先表现为非特异性免疫反应，随后转变为持久的特异性免疫反应。IL-2是体内重要的免疫调控因子，主要由CD

6、4+和CD8+T细胞在抗原刺激下以旁分泌或自分泌的形式释放，能促进Th1细胞分泌IFN-γ[15].本文结果显示，纳米NiO0.06和0.24mg/kg组大鼠血清中IL-2含量高于对照组，可能是机体对外来纳米NiO颗粒做出的免疫应答反应，从而活化免疫细胞而间接引起肺组织损伤。纳米NiO染毒大鼠血清IFN-γ含量增多，这可能与IL-2合成增多有关。IFN-γ作为iNOS的诱导剂，能诱导巨噬细胞合成iNOS,故IFN-γ水平升高进一步促进NO的产生而加重硝化应激反应。　　　　氧化应激时机体产生大量活性氧自由基（re

7、activeoxygenspecies,ROS）,攻击DNA分子中的鸟嘌呤碱基生成8-OHdG,故8-OHdG是DNA氧化损伤的重要标志物[16].本研究结果显示，纳米NiO染毒大鼠血清8-OHdG含量与对照组和微米组相比均明显升高，说明纳米NiO可能通过诱导机体ROS的产生从而造成DNA氧化损伤。　　　　综上所述，气管滴注一定浓度的纳米NiO可引起大鼠肺损伤，可能与其诱导肺组织iNOS和NO水平升高有关，其机制还有待于进一步探索。