循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式-邱录贵课件

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循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式——克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新

1cladribine，2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA化学名：2-氯-2-脱氧腺苷结构式：嘌呤核苷类似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代结构类似于氟达拉滨药物结构

2药物作用机制细胞毒药物:可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的DNA，对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用可诱导细胞凋亡不被腺苷脱氨酶所灭活

3药代动力学特征蛋白结合率仅20%，分布容积9L/kg,大部分肾脏原型排出.清除动力学符合2室模型（a和b半衰期分别为35m和6.5h).2h输注和皮下应用（0.14mg/kg）后生物利用度、分布容积、排泄相似.加倍口服可得到与静脉应用相似的曲线下面积，口服生物利用度55%.细胞内浓度远高于血浆浓度（128～375倍）可透过血脑屏障

4◆克拉屈滨-DNR-AraC三药联合诱导(DAC)方案疗效显著提高，患者生存期延长;◆DAC方案作为一类方案推荐为AML一线诱导治疗方案（NCCN2013）。AML诱导治疗方案指南更新

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6AML诱导治疗方案的变迁1982年1992年2002年2012年DAIADATDAEDAC经典DA3+7方案：AraC100mg/m2×7天，DNR45mg/m2×3天（DNR剂量已增至60-90mg/m2×3天）NA诱导方案多年探索，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。其他蒽环取代DNR，未证实优势IDA取代DNR，可以替代DA方案增加硫鸟嘌呤，未证实优势增加依托泊苷，未证实优势增加克拉屈滨，DAC方案

7诱导治疗的难题经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右Nat.Rev.Clin.Oncol.2012;9:376–377.

8DNR最佳剂量的探索FernandezHF,etal.NEnglJMed2009;361:1249-1259.DNR90mg/m2vs45mg/m2CROS标准剂量DNR57.3%15.7个月大剂量DNR70.6%23.7个月P值<0.0010.003结论：年轻患者DNR剂量应高于45mg/m2/d心脏毒性？

9大剂量DNR重症不良事件增多FernandezHF,etal.NEnglJMed2009;361:1249-1259.心脏毒性！

10IDAvs高剂量DNR诱导治疗研究诱导方案组例数CR（%）*4年EFS（%）4年OS（%）IDA3155832132IDA4157782234DNR156701223P值0.040.190.19欧洲ALFA-9801研究，比较IDA3(12mg/m2/d×3天)、IDA4(12mg/m2/d×4天)与高剂量DNR(80mg/m2/d×3天)联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点EFS。JClinOncol2010;28:808-814.IDA3和IDA4方案CR率显著优于大剂量DNR3种方案的EFS与OS无显著差异，与DNR相比，IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势研究提示“标准剂量”IDA的疗效与“大剂量”DNR相似阿糖胞苷标准剂量(100-200mg/m2CI)×7天联合IDA(12mg/m2)×3天)或大剂量DNR(90mg/m2)×3天)均为NCCN1类推荐

11IDA联合AraC诱导治疗研究芬兰AML-92研究对非移植患者（n=327）随访长达10年，观察伊达比星（IDA）和阿糖胞苷为基础的化疗治疗成人AML的长期疗效CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%N=20243%37%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(年)02468101214N=19540%32%无复发生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(年)02468101214KoistinenP,etal.EurJHaematol.2007Jun;78(6):477-86

12大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议支持：更快降低骨髓幼稚细胞长期疾病控制率提高反对：OS获益不明确耐受性差NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于<60岁AML患者诱导治疗（2B类推荐）

13大剂量阿糖胞苷诱导治疗的随机研究CR无差异RR1.00（95%CI0.92-1.10）与标准剂量AraC相比：中位无复发生存（RFS）有利于HDAraCWMD4.19(95%CI,0.59-7.78;P=0.02).中位OS无差异加权平均差（WMD）-0.22(95%CI,-2.76-2.32;P=0.9).2项研究OS有利于HDAraC2项研究OS有利于SDAraC有利HDAraCCancer2006;107:116–24.

14大剂量阿糖胞苷诱导治疗不良事件增多与标准剂量AraC相比：重症感染增多RR1.2195%CI1.08-1.36,P=0.02重症CNS/神经系统毒性增多RR3.6395%CI1.072-7.66,P=0.02有利HDAraC有利SDAraCCancer2006;107:116–24.

15克拉屈滨对复发难治AML研究结果PALG研究方案例数CR（%）难治（%）早期死亡OS率（%）2003[1]CLAG-M5850331742（1年）2005[2]CLAG-M434947543（1年）2008[3]CLAG-M1185835714（4年）EurJHaematol2003:;71:155–162AnnHematol2005;84:557–564EurJHaematol2008;80:115-26.CLAG-M方案：克拉屈滨5mgm2，Ara-C2gm2，MIT10mgm2，G-CSF克拉屈滨联合方案对复发难治AML有高度活性

16嘌呤类似物联合DA方案诱导治疗AML随机对照研究波兰成人白血病工作组（PALG）多中心III期随机研究

17克拉屈滨联合DA诱导方案为AML患者带来生存获益JClinOncol2012;30:2441-2448.首个随机对照研究评估在DA方案中增加嘌呤类似物能否提高诱导治疗疗效并改善AML患者生存

18评估标准DA诱导方案中增加嘌呤类似物克拉屈滨或氟达拉滨对成人AML预后的影响PALG研究目的嘌呤类似物作用机制促进AraC的细胞摄取，提高白血病细胞AraCTP水平直接抗白血病作用：代谢产物与增殖细胞DNA结合

19PALG研究设计AML初治患者（n=652）年龄≤60岁DADNR60mg/m2×3天，AraC200mg/m2CI×7天诱导方案（1或2疗程）DACDNR60mg/m2×3天，AraC200mg/m2CI×7天，克拉屈滨5mg/m2×5天DAFDNR60mg/m2×3天，AraC200mg/m2CI×7天，氟达拉滨25mg/m2×5天巩固方案中等剂量AraC1.5mg/m2d1-3+米托蒽醌10mg/m2d3-5疗程1大剂量AraC2g/m2Q12hd1,3,5疗程2后续治疗AutoSCTAlloSCT维持化疗AlloSCT随机分组主要终点：OS次要终点：LFS（无白血病生存时间）、CR率（第1疗程，第2疗程）、因细胞减少死亡率、化疗耐药率

20患者流向

21DAC诱导治疗CR率显著提高CR率（%）JClinOncol2012;30:2441-2448.

22DAC耐药发生率低于DAJClinOncol2012;30:2441-2448.

23DAC组OS显著提高3年OS率提高12%（P=0.02）中位OS（月）3年OS率（%）P值（vsDA组）死亡风险比*（HR）DAC2445%±4%0.020.69，P=0.01DAF1635%±3%0.980.97，P=0.8DA1433%±4%1.0自诊断后年数总生存率JClinOncol2012;30:2441-2448.*校正年龄、初始WBC、不良核型DACvsDA：3年OS率提高12%中位OS延长10个月

24无白血病生存（LFS）结果CR后年数CR可能性3年LFSS率（%）P值DAC45%±54%0.54DAF42%±5%0.78DA37%±6%DAC组OS获益的主要原因为CR率提高。未证实各治疗组之间LFS有明显差异。JClinOncol2012;30:2441-2448.

25各治疗组3年OS率亚组分析DA（n=211）DAC（n=222）DAF（n=219）变量OS（%）OS（%）P值OS（%）P值年龄，岁<4047580.33490.63≥40-5040350.77330.93≥5018400.005230.52初始WBC，×109/L<1036450.15500.14≥10-5037450.81280.52≥5018470.03190.22核型风险良好50830.07590.63中等36440.93340.14高危20360.03370.02不确定26430.42200.61JClinOncol2012;30:2441-2448.

26根据化疗方案和细胞核型对OS分层分析JClinOncol2012;30:2441-2448.死亡率下降死亡率升高DAC方案对AML不良核型患者更有效：CR从37%提高到57%（P=0.05）3年OS率从20%提高到37%（P=0.01）

27321更可能从DAC诱导治疗获益的人群不适合接受清髓性alloHSCT属AML高危患者既往研究5年OS率不超过20%；DNR90mg/m2、吉妥单抗及allo-HSCT对这类患者无效年龄≥50岁初始WBC≥50×109/L有不良核型JClinOncol2012;30:2441-2448.传统诱导方案对这类患者疗效欠佳

28PALG研究安全性结果JClinOncol2012;30:2441-2448.¾级非血液学毒性DA（n=211）%DAC（n=222）%DAF（n=219）%脱发827884感染554955粘膜炎232933呕吐181925腹泻161615常见3/4级非血液学毒性相似

29血液学毒性ANC恢复至>0.5×109/L，PLT恢复至>50×109/L全部患者出现4级ANC和PLT减少ANC和PLT最低值、持续时间和恢复时间3组没有区别住院天数相似RBC和PLT中位输注次数相似G-CSF使用量相似JClinOncol2012;30:2441-2448.（×109/L）

30克拉屈滨和氟达拉滨比较克拉屈滨氟达拉滨作用机制[1]直接导致线粒体损伤，诱导细胞凋亡启动内源性caspase-9凋亡途径周期特异性[2]作用于增殖和非增殖细胞株仅作用与增殖细胞既往AML治疗应用成人或儿童复发/耐药AML患者CLAG、CLAG+米托蒽醌、CLAG+拓扑替康、CLAG+伊马替尼心功能受损患者诱导治疗FLAG1.Blood2000,96:3537-3543.2.JClinInvest1985,75:377-383.CLAG：克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSFFLAG：氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF

31克拉屈滨在诱导治疗中的优势降低白血病细胞耐药不增加早期死亡率不增加治疗毒性，不影响治疗耐受性

32克拉屈滨显著提高诱导治疗CR率DACvsDA首次诱导后的CR率显著提高（63%vs49%;P<0.001）Leukemia2004,18:989-997,JClinOncol2012;30:2441-2448.P<0.001PALG研究汇聚分析：首次诱导后CR率265/422201/411CR率（%）首疗程诱导后CR率提高是OS延长的主要原因

33PALG研究结论在标准DA诱导方案中加入克拉屈滨可以改善年龄≤60岁AML初治患者的总生存结果DA联合氟达拉滨未证实生存获益DAC方案可以作为AML诱导治疗新标准

342013年NCCNAML诱导治疗推荐诱导治疗推荐药物剂量证据级别IA7+3或DA7+3AraC100-200mg/m2CI×7天+伊达比星（IDA）12mg/m2×3天或DNR90mg/m2×3天1类DACAraC200mg/m2CI×7天+DNR60mg/m2×3天+克拉屈滨5mg/m2×5天1类大剂量AraCAraC2g/m2Q12h×6天或3g/m2Q12h×4天+IDA12mg/m2×3天或DNR90mg/m2×3天1个疗程2B类蒽环类（IDA或DNR）联合阿糖胞苷仍然是AML标准诱导方案DAC——首个以1类证据推荐用于AML诱导治疗的三药联合方案

352013年NCCNAML指南诱导治疗方案在标准诱导方案中加入克拉屈滨，对≤60岁AML患者提高CR率和OS率DAC方案成为AML诱导治疗新标准（1类证据）

36克拉屈滨在NHL治疗中的应用和NCCN指南推荐

37克拉屈滨单药诱导治疗HCL克拉屈滨对HCL有明显活性，单药治疗CR率达到80%-98%长期随访，中位DFS长达8年，12年OS率80%-90%Blood2005;106:241-246.Haematologica2004;89:309-313

38克拉屈滨用于HCL诱导治疗嘌呤类似物（克拉屈滨或喷司他丁）是HCL标准的一线治疗药物

39CLL一线治疗推荐克拉屈滨推荐用于≥70岁有合并症CLL患者（无del(11q)或del(17p)）一线治疗

40克拉屈滨治疗NHL主要疗效研究亚型治疗方案ORRCRPFSOS（月）NCCT[1]MCL克拉屈滨单药n=2681%42%14个月-MCL克拉屈滨+利妥昔单抗n=2966%52%12个月-复发MCL克拉屈滨单药46%21%5个月-回顾性研究[2]MCL克拉屈滨+利妥昔单抗n=3187%61%37.5个月85个月前瞻性研究[3]MALT克拉屈滨单药n=27-82%-32月OS率100%回顾性研究[4]MZL克拉屈滨+利妥昔单抗-62.5%*4年PFS率83%*6年OS率89%（全体）克拉屈滨单药-21%4年PFS率52%*双药vs单药P=0.041.Cancer2008;113:108-116.2.LeukLymphoma2011;52:1488-1494.3.JClinOncol2002;20:3872-3877.4.AnnOncol2010;21:851-854.

41NCCN对II-IV期MCL治疗推荐克拉屈滨联合利妥昔单抗作为低强度一线治疗克拉屈滨±利妥昔单抗作为二线治疗

42克拉屈滨治疗血液肿瘤的指南推荐疾病NCCN指南有关拉屈滨治疗推荐AML克拉屈滨联合DA推荐用于60岁以下AML患者诱导治疗首次证实OS获益超越经典DA方案CLL克拉屈滨单药用于≥70岁、有合并症CLL患者一线治疗（无del(11q)或del(17p)）HCL克拉屈滨单药一线治疗MCL克拉屈滨联合利妥昔单抗作为低强度一线治疗克拉屈滨±利妥昔单抗作为二线治疗

43克拉屈滨开拓血液肿瘤治疗新模式IDA联合AraC仍然是AML优选诱导治疗方案含克拉屈滨的DAC方案显著优于DA方案成为最新的AML诱导治疗方案（1类推荐）含FLU的方案仍是CLL治疗金标准，含克拉屈滨的治疗方案是在询证证据下NCCN指南推荐为CLL、HCL和MCL一线和二线治疗药物AMLNHL克拉屈滨为血液肿瘤治疗带来全新思考，有待我们进一步实践！

44谢谢！