循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式-邱录贵课件

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1、循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式——克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新cladribine，2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA化学名：2-氯-2-脱氧腺苷结构式：嘌呤核苷类似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代结构类似于氟达拉滨药物结构药物作用机制细胞毒药物:可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的DNA，对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用可诱导细胞凋亡不被腺苷脱氨酶所灭活药代动力学特征蛋白结合率仅20%，分布容积9L/kg,大部分肾脏原型排出.清除动力学符合2室模型（a和b半衰期分别为35m和6.5h).2h输注和皮下应用（0.14mg/kg）

2、后生物利用度、分布容积、排泄相似.加倍口服可得到与静脉应用相似的曲线下面积，口服生物利用度55%.细胞内浓度远高于血浆浓度（128～375倍）可透过血脑屏障◆克拉屈滨-DNR-AraC三药联合诱导(DAC)方案疗效显著提高，患者生存期延长;◆DAC方案作为一类方案推荐为AML一线诱导治疗方案（NCCN2013）。AML诱导治疗方案指南更新AML诱导治疗方案的变迁1982年1992年2002年2012年DAIADATDAEDAC经典DA3+7方案：AraC100mg/m2×7天，DNR45mg/m2×3天（DNR剂量已增至60-90mg/m2×3天）NA诱导方案多年探索

3、，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。其他蒽环取代DNR，未证实优势IDA取代DNR，可以替代DA方案增加硫鸟嘌呤，未证实优势增加依托泊苷，未证实优势增加克拉屈滨，DAC方案诱导治疗的难题经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右Nat.Rev.Clin.Oncol.2012;9:376–377.DNR最佳剂量的探索FernandezHF,etal.NEnglJMed2009;361:1249-1259.DNR90mg/m2vs45mg/m2CROS标准剂量

4、DNR57.3%15.7个月大剂量DNR70.6%23.7个月P值<0.0010.003结论：年轻患者DNR剂量应高于45mg/m2/d心脏毒性？大剂量DNR重症不良事件增多FernandezHF,etal.NEnglJMed2009;361:1249-1259.心脏毒性！IDAvs高剂量DNR诱导治疗研究诱导方案组例数CR（%）4年EFS（%）4年OS（%）IDA3155832132IDA4157782234DNR156701223P值0.040.190.19欧洲ALFA-9801研究，比较IDA3(12mg/m2/d×3天)、IDA4(12mg/m2/d×4天)与

5、高剂量DNR(80mg/m2/d×3天)联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点EFS。JClinOncol2010;28:808-814.IDA3和IDA4方案CR率显著优于大剂量DNR3种方案的EFS与OS无显著差异，与DNR相比，IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势研究提示“标准剂量”IDA的疗效与“大剂量”DNR相似阿糖胞苷标准剂量(100-200mg/m2CI)×7天联合IDA(12mg/m2)×3天)或大剂量DNR(90mg/m2)×3天)均为NCCN1类推荐IDA联合AraC诱导治疗研究芬兰AML-92研究对非移植患者

6、（n=327）随访长达10年，观察伊达比星（IDA）和阿糖胞苷为基础的化疗治疗成人AML的长期疗效CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%N=20243%37%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(年)02468101214N=19540%32%无复发生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(年)02468101214KoistinenP,etal.EurJHaematol.2007Jun;78(6):477-86大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议支持：更快降低骨髓幼稚细胞长期疾病控制率

7、提高反对：OS获益不明确耐受性差NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于<60岁AML患者诱导治疗（2B类推荐）大剂量阿糖胞苷诱导治疗的随机研究CR无差异RR1.00（95%CI0.92-1.10）与标准剂量AraC相比：中位无复发生存（RFS）有利于HDAraCWMD4.19(95%CI,0.59-7.78;P=0.02).中位OS无差异加权平均差（WMD）-0.22(95%CI,-2.76-2.32;P=0.9).2项研究OS有利于HDAraC2项研究OS有利于SDAraC有利HDAraCCancer2006;10