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时间:2018-01-29
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1、DNA甲基化与个体年龄的相关性研究进展 【摘要】年龄推断在法医实践中占有重要的地位。分子生物学的巨大进展使得人们借助于生物学标记推断个体年 龄成为可能。作为表观遗传学重要组成部分的DNA甲基化,在机体生长、发育、衰老的过程中存在着动态变化过程.通过 检测DNA甲基化改变,有望构建与之相关的年龄变化模式,用以推断个体年龄。本文着重介绍DNA甲基化水平的改变与 个体年龄的相关性及其在判断个体年龄方面的前景。 【关键词】法医物证;DNA甲基化;年龄推断;生物体衰老 【中图分类号】D9l9.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007—9
2、297(XX)04—0284—05 当前在法医学实践中,对个体年龄的推断主要是 依据人类学方法测量骨骼、牙齿等一些具有年龄相关 性的检材.并根据相关模型进行计算。分子生物学的 飞速发展,开拓了人们的视野。借助于分子生物学理 论和方法.在细胞水平、分子水平发现一些可能与年 龄相关的遗传学改变,如DNA损伤修复能力、端粒的 长度、线粒体片段的缺失、DNA甲基化水平、B一半乳糖 苷酶活性以及基因表达谱等。lllDNA甲基化是表观遗 传学(Epigenetics)的重要组成部分,在维持正常细胞 功能、遗传印记、胚胎发育
3、以及人类肿瘤发生中起着重 要作用.在衰老的过程中某些细胞会发生年龄相关的 变化,121例如某个CpG岛的从头甲基化会关闭一个基 因,使这个基因相关的生理功能丧失:同样。甲基化的 丢失也会激活正常情况下沉默的基因.造成不恰当的 异位表达(ectopicexpression)。必须指出,表观遗传研 究丝毫没有降低遗传学或基因组学的重要性,恰恰相 反,表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经 典遗传学和分子遗传学母体中孕育的专门研究基因功 能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。认识到表 观基因组在发育、生长和衰老过
4、程中存在着一个动态 变化的过程,以及体细胞的表观基因组有重新编程的 可能性,有助于我们以新的观点来探索衰老的机制,构 建年龄变化的模式。本文就DNA甲基化与个体年龄的 相关性及其在判断个体年龄方面的前景进行探讨。 一 、概述 (一)表观遗传学和DNA甲基化 遗传学是与表观遗传学(genetic)相对应的概念。 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变 化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而 表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表 达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等:表 观基因组学(
5、epigenomics)~0是在基因组水平上对表观 遗传学改变的研究。甲基化是最重要的表观遗传修饰 形式。DNA甲基化是生物体在DNA甲基化转移酶 (DNMTS)的作用下,以S一腺苷酰一L一甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体,将甲基转移到特定碱基上去的过程, DNA甲基化多发生在胞嘧啶,大多在一CpG一序列上。 胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine. 5-mC)。这种DNA修饰方式并没有改变基因序列。但 它调控了基因的表达。 哺乳动物中.CpG序列在基因组中出现的频率仅 有l%,远低于基因组
6、中的其他核苷酸序列。但在基因 组的某些区域中,CpG序列密度很高,可以达均值的5 倍以上,成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区.形成所谓 CpG岛。通常CpG岛大约含有500多个碱基。在哺乳 动物基因组中约有4万个CpG岛,而且只有CpG岛 的胞嘧啶能够被甲基化,CpG岛通常位于基因的启动 子区或是第一个外显子区。人类基因组中大小为 100~l000bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛总 是处于未甲基化状态.并且与56%的人类基因组编码 基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明,人类 基因组CpG岛约为45000个.大
7、部分染色体每1Mb 就有5—15个CpG岛。平均值为每Mb含lO.5个CpG 岛,CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。健 康人基因组中.CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲 基化状态,而在CpG岛外的CpG位点则通常足甲基化的。这种 甲基化的形式在细胞分裂的过程中能够稳定的保留。阁基因 调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍 [作者简介]李鑫(1974一),男,山东淄博人,主检法医师,硕士研究生,主要从事法医遗传学研究。 法律与医学杂志XX年第l3卷(第4期) 转录因子复合体与DNA的结合,所以DNA
8、甲基化一 般与基因沉默(genesilence)相关联;而去甲基化 (demethylation)往
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