他汀肝脏安全性

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正确看待他汀肝脏安全性——他汀肝脏安全性的评价王瑞英山西医科大学第二医院心内科 他汀与肝脏他汀治疗期间出现肝酶异常?慢性肝病患者能否安全使用他汀？NAFLD患者使用他汀有无益处？1987年起用于临床，目前至少6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件 肝功能化验单代号检验项目结果参考值ALT*谷丙转氨酶80↑5-40U/LAST*谷草转氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL总胆红素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接胆红素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶17.010-50U/LALP*碱性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA总胆汁酸9.10-10μmmol/LCHE胆碱脂酶66544000-13000U/L 诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否合并肝功能不全症象?原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？ 非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症特点：AST升高为主，AST/ALT>1，通常<5xULN，否则考虑肝脏累及，通常合并LDH、CK等酶学改变 孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C) 肝炎和肝功能不全症象临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状实验室检查：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？） 他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高<3xULN见于开始治疗或增大剂量的头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2% 他汀引起肝酶升高的剂量依赖性持续*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持续：连续2次降低同样幅度的LDL-C水平，立普妥所用的剂量最小，导致肝酶升高的风险最低发生率<1%AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004 他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关 他汀与肝功能衰竭肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与他汀无关！ 诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析他汀类药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？肝脏一过性缺血/缺氧缺血性肝炎胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？基本正常肝组织？ 美国成人血清转氨酶升高病因分析1988-1994年NHNESIII调查了15676名成年居民7.9%人群血清ALT和/或AST升高31%有明确病因69%原因不明主要与以下原因有关：BMI腰围高TG血症IFG女性还与DM和高血压病有关其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%AmJGastroenterol2003;98:960-967 血清转氨酶异常危险因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与9783例健康成人作对照，结果显示：肥胖缺乏运动高TC血症高TG血症嗜酒高TG血症2型DM与ALT升高密切相关因素：与AST升高密切相关因素： 减肥对超重成人ALT的影响结果：17例体重下降>10%,18例<10%,4例体重增加平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.3%体重下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退Gastroenterology1990;99:1408-1339例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，这些患者主要为NAFLD入选患者给予低热卡饮食(600-800cal/d)和体育锻炼治疗随访16±12月 NAFLD治疗WeightLossandNASHWeightLoss(>10%)NoWeightLossBeforeWeightReductionAfterWeightReductionPresentationFollow-upALTPalmer,1990 不明原因转氨酶升高原因分析16%16%28%36%4%其他单纯性脂肪肝非特异性炎症非酒精性脂肪性肝炎正常肝组织n=57 高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣停用可疑损肝药物 他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性转氨酶增高轻度增加，无需停药半月内持续两次>3xULN，减量或换药出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷 肝酶异常患者能否使用他汀 不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估肝酶正常者服用他汀(n=1437)肝酶升高者服用他汀(n=342)肝酶升高者未用他汀(n=2245)肝酶轻中度升高1.7%4.7%6.4%P=0.002P=0.2肝酶严重升高0.2%0.6%0.4%P=0.6P=0.6ChalasaniN.Hepatology,2005;41:690-695 美国脂质协会他汀安全性评估建议下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？No,2B；代偿期肝硬化？No,3D；失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD/NASH？No,1B代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C 他汀在NAFLD治疗中的应用 NAFLD----当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。 NAFLD的治疗目标---中国脂肪肝防治指南2006鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，首要目标：控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求：防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。 亚太地区NAFLD的处理原则2007年寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。Chalasanietal.,Hepatology2005APP-NAFLD，JGH，2007 中国NAFLD诊疗指南：调脂药物参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标用药目的：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L药物选择他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性 美国脂质协会他汀安全性评估建议AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C无需监测肝功能，但是…需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀如果治疗期间，ALT或AST在1-3倍ULN之间，不必停用他汀如果治疗期间，ALT或AST超过3倍ULN(>120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94C 他汀治疗过程中的监测-国外肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CAmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94C 1.开始药物治疗时血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)达标、安全未达标6-12月复查调整剂量————达标、安全2.4~8周复查————6-12月复查中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）他汀治疗过程中的监测-中国 总结目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物ALT升高：起始或中等剂量的发生率<1%，高剂量80mg/d<3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。 谢谢！