他汀类药物对肝脏的影响-论文.pdf

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1、p华老年心脑血管病杂志20l4年2月第16卷第2期ChinJGeriatrHeartBrainVesselDis，Feb2014·Vol16，No．2．继续教育园地．他汀类药物对肝脏的影响许如意，叶平关键词：降血脂药；洛伐他汀；斯伐他汀；肝功能试验大量循证医学证据显示，他汀类药物能强力抑制3一羟用他汀类药物也会使升高的肝酶恢复正常[4]。当再次增加基一3甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶，在降低IDI一C的同时剂量或选用另一种他汀类药物后，肝酶不一定再次升高，故使心血管疾病的病死率和发病风险明显降低，尤其是总

2、病死仅将胆汁郁积和活动性肝病列为使用他汀类药物的禁忌证。率显著降低，奠定了其在动脉粥样硬化性疾病防治中的基石由于担心他汀类药物的肝脏毒性，药物说明书和各类指南一地位。随着时间的推移、资料的积累，一方面，他汀类药般要求定期检测肝脏功能。在使用他汀类药物时，必须监测物的多种有益作用不断被人们认识，其应用范围有扩大趋不良反应，主要是定期检测AIT、AST和肌酸激酶，即治疗势；另一方面，他汀类药物对肝脏、肌肉、肾脏、神经系统、糖开始4～8周复查，血脂达标后延长为6～12个月复查1次。代谢及肿瘤的影响不断受到人们的关注

3、，出现一些本该强化无症状的肝酶轻度升高常见，轻度的肝酶升高小于正常值上治疗的高危患者其血脂不能达标，以及达标后不适当地减限3倍并不是治疗的禁忌证_4]。如大于正常值上限3倍，应量、停药等问题。其中，对他汀类药物肝脏安全性问题的担暂停给药。停药后仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。忧对其使用发生了重要的影响。AIT水平小于正常值上限3倍的患者可以继续服用他汀类1他汀类药物对肝脏的影响药物，升高的ALT往往会自行下降【。动物研究及上市前研究发现，他汀类药物对肝脏功能有2004年DeDenus等一项综合13项随机安慰

4、剂对照试损害。MacDonald等以犬为对象的慢性毒性实验提示，洛伐验，共纳入49275位参与者的Meta分析提示，随访至少4他汀尽管没有对犬的肝脏组织学造成改变，但能引起丙氨酸年，他汀组和安慰剂组肝功能检测异常的比例较低，分别为转氨酶(AIT)轻度增高。以兔为实验对象的亚急性毒性研1-l4％和1．O5％，差异无统计学意义(OR一1_26，95(’f：究发现，对犬、大鼠、小鼠都能耐受的大剂量[100～200mg／0．99～1．62，P一0．07)，提示低到中等剂量的普伐他汀、辛(kg·d)]洛伐他汀对兔是致命

5、的，会引起兔肝小叶中心性伐他汀与肝功能检测异常风险无明确关系例外的是氟伐坏死，常伴有肾小管坏死，有时伴有胆囊坏死，可能机制为兔他汀组其肝功能检测异常风险较安慰剂组高(1．13HMG-CoA还原酶活性低，他汀强力抑制HMG-CoA还原酶0．29，0R=3．54，95CJ：1．1～11．6，P一0．04)。值僻注后过度抑制了甲羟戊酸的合成。临床前研究发现，使用洛伐意的是关于氟伐他汀的结果仅有2个研究数据，这2个研他汀后，21的患者AIT轻度升高小于正常值上限3倍，究中，安慰剂组肝功能检测异常比例明显偏低(0．29

6、)，而IIb期临床试验显示，有1．9的患者AIT升高大于正常值氟伐他汀组肝功能检测异常比例(1．13)与一般研究类似，上限3倍。动物研究及上市前研究引起了人们对他汀类药结果值得怀疑【。在一个纳入20536例各种高危患者(包物肝脏损害的担心，为此要求所有的他汀类药物说明书上需括女性、老年及低胆固醇患者)使用辛伐他汀(40mg／d)并随注明监测肝酶[AIT、天冬氨酸转氨酶(AST)]。访5年的随机、对照研究中，未发现与他汀相关的肝炎患者，自从1986年第一个他汀类药物被批准用于临床，人们提示常规定期监测肝酶无意义

7、]。即发现仅有一小部分(约0．5～2．0)患者使用他汀类药药物导致的肝脏损害可分为剂量依赖性可预测的固有物后肝酶增高，且呈剂量依赖性。由他汀类药物引起并进展反应和非剂量依赖性不可预测的特异反应_7]。瑞典一项回为肝功能衰竭的情况罕见。一般情况下，使用标准剂量(指顾1988~2010年药物诱导的肝脏损害研究发现，73例药物使IDI一c降低3O～45的每日常规剂量。例如洛伐他汀诱导的肝脏损害患者可能与他汀类药物相关，按因果关系程40mg、辛伐他汀20~4omg、普伐他汀40mg、氟伐他汀404度分：52例(71)

8、为轻度可能，14例(19)为中度可能，780mg、阿托伐他汀l0b20mg和瑞舒伐他汀10mg)对谷例(10)为高度可能，与他汀类药物可能相关的药物诱导的氨酰转移酶、碱性磷酸酶及胆红素无明显影响[3]。肝酶增高肝脏损害发生率为1．2／100000，急性肝功能衰竭发生率约主要发生在使用他汀类药物后6个月内，通常无症状，停药为0．2／1000000，提示他汀类药物确实有不可预测的罕见的或减少他汀类药物剂