慢性肾衰竭血管钙化机制探究进展

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1、慢性肾衰竭血管钙化机制探究进展　　[摘要]慢性肾衰竭是严重危害人类健康的重大疾病，心血管疾病是慢性肾衰竭最常见的死亡原因，而血管钙化在慢性肾衰竭患者并发心血管疾病中发挥极其重要的作用，明确尿毒症血管钙化的发生机制，将有助于更好地防治。本文就慢性肾衰竭血管钙化机制的进展作一综述。[关键词]慢性肾衰竭；血管钙化；机制[中图分类号]R692.5[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2014）04-0154-03慢性肾衰竭是一种多发[发病率约1/（10000人·年）]且严重危害人类健康的疾病，尽管近年来透析技术有了显著的进步，但根据美国USRDS2005年的

2、数据[1]，透析患者的总死亡率自1985年仅下降11%左右，因心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）的入院率增加了8.6%，因CVD死亡的患者近40%～50%。血管钙化是慢性肾衰竭患者心血管事件发生的高危因素[2]。本文谨就慢性肾衰竭患者血管钙化机制的进展作一综述。1血管钙化的概述16血管钙化是慢性肾脏病相关性心血管疾病重要的病理表现[2]，包括两种类型：①内膜钙化：大血管和冠状动脉内膜是其发生的主要部位，表现为内膜增生伴富含脂质的巨噬细胞浸润，可使血管的管腔阻塞、血流减少，最终导致组织的缺血和坏死，是动脉粥样硬化的后果和标志。②中膜

3、钙化：大、中动脉的平滑肌肌层是其发生的主要部位，以钙化为特点，表现为血管僵硬，顺应性降低[3]。基质小囊泡为核心的磷酸钙磷灰石在动脉中层的沉积，不伴血管内膜增生及富含脂质的巨噬细胞的浸润是其主要病理表现。慢性肾衰竭的血管钙化被认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化。2血管钙化的发生机制目前慢性肾衰竭患者血管钙化的病因和发病机制仍不明确。研究显示[4]，慢性肾衰竭时过饱和的血钙、磷被动沉积在受损的血管壁上进而形成血管钙化。Duer等[5]却认为血管钙化的病理类似于骨钙化的生理过程，钙磷等矿物质的沉积并不能完全解释血管钙化的形成，而平滑肌细胞介导的主动调节过程可能

4、也是血管钙化的发生机制之一。目前国内外对慢性肾衰竭血管钙化的机制研究主要集中于以下两个方面：2.1血管平滑肌细胞病变参与血管钙化2.1.1血管平滑肌细胞的凋亡参与血管钙化16Bobryshev等[6]认为在血管钙化部位的血管平滑肌细胞（VSMC）释放基质囊泡是VSMC死亡的结果。研究显示[7，8]，凋亡的VSMC释放凋亡小体，此凋亡小体富含钙与膜结合的小泡，类似于软骨细胞释放的基质小囊泡。参与钙化的始动物质包括了基质小囊泡的几种内在成分钙结合蛋白、磷脂和Annexins（Ⅱ，Ⅴ，Ⅳ）。基质囊泡内的钙离子积聚、加速钙化进程的可能原因是基质囊泡钙通道的活性被与基质

5、小囊泡相关联的Ⅱ型和X型胶原通过结合AnnexinsV而激活。Shroff等[9]研究显示血液透析可通过诱导血管平滑肌细胞凋亡而加速慢性肾衰竭患者血管中层的钙化。由此可提示VSMC凋亡，释放基质囊泡，启动血管钙化，可能是慢性肾衰竭血管钙化的始发机制。2.1.2血管平滑肌细胞的表型改变参与血管钙化研究己证实[10]，成骨细胞和VSMC均起源于相同的骨髓间充质干细胞，VSMC通常保留其多能性，具有转分化为类似成骨样细胞的潜在能力；而尿毒症患者血管壁有大量钙盐沉积，钙化血管的VSMCs成骨相关蛋白骨形成蛋白2（bonemorphogeneticprotein2，BM

6、P2）及成骨关键的转录因子（osteoblasttranscriptionfactorcorebindingfactoralphasubunit1/Runt-relatedtranscriptionfactor162，Cbf？1/Runx2）表达上调，骨细胞基质钙化相关蛋白碱性磷酸酶（AKP）、骨钙素（Osteocalcin）、骨桥蛋白（OPN）表达上调，VSMC特异标志物——平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达下调。近年来对大鼠血管钙化模型研究发现，血管中膜收缩型的VSMC细胞表型在各种致钙化因素刺激下转变为合成分泌型，从而进展为成骨样细胞表型[11]。这表明

7、VSMC向成骨样细胞转分化可能是慢性肾衰竭血管钙化的关键环节。Kanno等[12]研究显示，一氧化氮可通过阻断TGF-β信号通路而抑制VSMC向成骨样细胞的转分化，这表明TGF-β可能参与了VSMC向成骨样细胞转分化的病理生理过程。文献报道[13]，蛋白激酶C（PKC）通路的活化能够上调间充质细胞系（C3H10TX/2）IABMP2受体相关蛋白表达，增强BMP2的作用，介导该细胞向成骨细胞分化。Chen等[20]研究显示，高糖培养VSMC的Cbfα1及其下游蛋白骨钙素的表达上调以及AKP活性增加，而PKC抑制剂能减轻上述表现。这提示PKC可能参与VSMC向成骨

8、样细胞转分化的病理生理过程。2.2促发