咪喹莫特诱发银屑病机制探究新进展

《咪喹莫特诱发银屑病机制探究新进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、咪喹莫特诱发银屑病机制探究新进展　　[摘要]临床报道咪喹莫特能诱发人银屑病，实验研究发现咪喹莫特能诱导鼠类银屑病样皮肤改变，且发现有不同的作用机制参与此过程。本文对咪喹莫特诱导鼠类银屑病样皮肤变化过程中发现的作用机制进行综述，为探究银屑病复杂的发病机制和治疗提供新思路。[关键词]咪喹莫特；银屑病；机制；炎症[中图分类号]R986[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2013）07（b）-0025-03咪喹莫特（imiquimod）是由美国3M公司开发研制的咪唑喹啉胺类免疫应答调节剂，1997年最先在美国上市并成为FDA批准的第一个外用治疗

2、外生殖器疣的免疫调节药物。临床报道发现该药能诱发人类银屑病。实验研究发现该药能诱导鼠类银屑病样皮肤变化，有不同的作用机制参与发病过程。咪喹莫特是Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）激动剂。TLR的激活有助于宿主免疫反应的发生，引起免疫调节因子的转录，进而引起一系列的炎症反应和免疫损伤；TLR的激活可促进抗微生物肽的释放和获得性免疫反应的发生，促进获得性免疫反应的一种途径是通过增加树突状细胞（dendritic12cell，DC）上共刺激分子的表达来活化T淋巴细胞，另一途径是影响细胞因子的产生和释放；TLR的激活可以引起细胞凋

3、亡；TLR的激活可以促进氧化酶的表达和抑制抗氧化酶的表达；TLR的激活还能活化对氧化还原敏感的细胞信号转导途径，从而促进炎细胞因子和趋化因子的表达。本文对TLR激动剂——咪喹莫特诱导银屑病样皮肤变化的作用机制进行了综述。1IL-23/IL-17炎性反应轴辅助性T细胞17（Th17细胞）是一种新发现的CD4+效应T细胞，因分泌白细胞介素17（IL-17）而得名。Th17细胞的生成通路称为IL-23/IL-17炎症反应轴[1]。DC分泌白细胞介素23（IL-23）和抗肿瘤坏死因子α（TNF-α），两者都作用于Th17细胞使其分泌IL-17和TNF-α，

4、而IL-17和TNF-α可以刺激角质形成细胞产生抗菌肽（S100A7、LL-37）、中性粒细胞趋化因子（CXCL1、2、3、5）、白细胞介素8（IL-8）和趋化因子20（CCL20）。DC分泌的IL-23可以刺激Th17细胞和Th22细胞分泌IL-22，IL-22能使表皮增生。1.1IL-23在Th17细胞生成通路中的作用12IL-23是Th17细胞的促进因子，是IL-12家族中的一个，由活化的树突状细胞及其他抗原递呈细胞分泌产生，它是由与IL-12相同的p40亚基和一个本身所特有的无活性的p19亚基通过二硫键相连组成的异源二聚体。Yang等[2]

5、证实，IL-23与其受体IL-23R结合，促进Th17细胞分化和分泌IL-17。McGeachy等[3]研究结果显示，IL-23在介导Th17细胞分化过程中不产生抗炎性因子，而是与转化生长因子β（TGF-β）联合诱导维A酸相关核孤儿受体γt（Rorγt）促进IL-17及促炎性因子表达。Wilson等[4]研究表明，体内的IL-23可以诱导Th17细胞的分化和发育成熟，并分泌表达多种细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、IFN-γ趋化因子CCL20和转录因子Rorγt。Leslie等[5]用流式细胞仪分析咪喹莫特处理的IL-2

6、3p19缺陷型小鼠的脾脏，发现与对照组相比，缺陷型小鼠CD4+IL-17A+T细胞。小鼠皮内注射IL-23可引起红斑、炎性浸润和棘层增厚的银屑病炎症特征，最近美国FDA批准上市的抗IL-23的p40亚基的单克隆抗体能有效治疗银屑病。用咪喹莫特处理IL-23p19缺陷小鼠时，该鼠没有出现银屑病样皮肤变化，说明IL-23在银屑病的发病过程中起重要作用。1.2IL-17在Th17细胞生成通路中的作用12Th17细胞能特异性地分泌IL-17A、IL-17F等细胞因子，其中最主要的效应因子是IL-17A，IL-17A通过与其受体IL-17R结合来发挥生物学功

7、能。IL-17能促进中性粒细胞聚集和活化，促进炎症反应；IL-17可以诱导上皮细胞、内皮细胞、核成纤维细胞和巨噬细胞产生炎性细胞因子IL-6、急性反应蛋白、粒细胞集落刺激因子和前列腺素E2等；IL-17还可以与IFN-γ协同作用于人类角质形成细胞，增加前炎性细胞因子的产生。在IL-23/IL-17炎症反应轴中，IL-17是由Th17细胞分泌，但是Malki等[6]用咪喹莫特处理IL-17RA缺陷型小鼠时，仍出现银屑病样皮肤炎症。IL-17可由多种细胞分泌，自身免疫性胶原蛋白诱导的类风湿性关节炎动物模型中发现，γδT细胞能分泌IL-17A[7]，说明

8、银屑病的发病不止IL-23/IL-17炎症反应轴一条途径。1.3IL-22在Th17细胞生成通路中的作用IL-22是Th1